toll样受体3信号通路介导人主动脉瓣膜间质细胞的炎症及骨化反应

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1、分类号密级ＵＤＣ编号；＾入？讀讀抑淨博去学位论文Ｔｏｌｌ样受体３信号通路介导人主动脉瓣膜间质细胞的炎症及骨化反应Ｔｏｌｌｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒ３ｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｍｅｄｉａｔｅｓｔｈｅ＊Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙａｎｄｏ巧ｅｏｅｎｉｃｉｅｓｏｎ化ｓｉｎ出ｅｈｕｍａｎａｏｒｔｉｃｇｐｖａｌｖｅｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌｃｅｌｌｓ詹琼导师姓名许顶立教授专业名称内科学、（屯血管）培养类型专业学位论文提交日期２０１５年３月％日南方医科大学２０１２级博去研究生

2、Ｔｏｌｌ样受体３信号通路介导人主动脉瓣膜间质细胞的炎症及骨化反应Ｔｏｌｌｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒ３ｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｍｅｄｉａ化Ｓｔｈｅｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙａｎｄｏｓｔｅｏｇｅｎｉｃｒｅｓｐｏｎｓｅｓｉｎｔｈｅｈｕｍａｎａｏｒｔｉｃｖａｌｖｅｉｎ化ｒｓ村村ａｌｃｅｌｌｓ课题来源：美国ＮＩＨ资助项目（ＨＬ１０６５８２）学位申请人詹琼导师姓違许顶立教授孟宪忠教授（美国）＇‘心血管专业若称内科学（）培养类型专业学位培养层次博去研究生所在学院南方医科大学南方医院２０１５年３月２６曰广州

3、博去学位论文Ｔｏｌｌ样受体３信号通路介导人主动脉瓣膜间质细胞的炎症骨化反应博古研巧生：詹琼指导老师：许顶立孟宪忠（美国）摘要研巧背景巧化性主动脉瓣疾病是老年人常见的也血管疾病一。在发达国家，己分之的６０岁＞老年人行也脏超声或放射线检查提示有主动脉瓣巧化的证据［＾１上，其中１０％的人诊断为巧化性主动脉瓣疾病。在我国研究发现４５岁Ｗ上患者巧化性主动脉瓣疾病总体患病率为１２．８％。随着全球人口的增长和老龄化的趋势，巧化性主动脉瓣疾病将会越来越多。目前没有明确的药物可Ｗ延缓和阻止主动脉瓣巧化的进展，重度主动脉瓣狭窄只能行外科手术或经皮介入手术进行

4、换瓣治疗。一旦发展为重度主动脉瓣狭窄患者，出现症状后生存时间明显缩短，威胁患者生命，给家庭和社会带来沉重的医疗负担。目前主动脉瓣巧化的病理生理机制尚不明确，需要全面和深入的研巧来揭示其发生发展的机制。传统观念认为主动脉瓣巧化是与年龄老化相关的退行性改变，但是越来越多的研巧证实主动脉瓣巧化的发生发展是积极主动并受严密调控的病理生理过程，包括炎症，脂质聚集，基质重构Ｗ及骨化巧化等多种分子化制。大量的研究证实炎症在主动脉瓣巧化过程中起重要作用，表明巧化性主动脉瓣疾病是一种慢性炎症疾病口。己有研究发现某些引起腔感染的细菌物质存在于巧化病变瓣膜上，而且在实验兔子体内

5、接种这种细茵可Ｗ诱导出主动脉瓣病变，提示感染炎症可能是主动脉瓣巧化的重要机制。除了细菌感染外，还有常见的病毒感染，在动脉粥样硬化的研究中发现很多病毒感染如巧疹病毒、Ｉ摘要＇巨细胞病毒、ＥＢ病毒等可促进动脉粥样硬化的发生。巧化性主动脉瓣疾病与动脉粥样硬化在病理变化和发病机制方面有些相似，但是目前关于病毒感染与主动脉瓣巧化病变的相关研究很少。病毒在复制过程中可产生双链核糖核酸（ｄｓＲＮＡ）即外源性ｄｓＲＮＡ，它能被体内的模式识别受体识别，激活免疫细胞，诱导免疫炎症反应，发挥抗病毒作用。细胞的基因在复制和转录过程中也可Ｗ产生核酸分子，在细胞破坏或死亡时释

6、放产生的ｄｓＲＮＡ称为内源性ｄｓＲＮＡ。近来研巧发现细胞外的核酸分子包括ｄｓＲＮＡ作为内源性物质参与免疫炎症反应，与也肌缺血再灌注损伤、肾功能衰竭、糖尿病、自身免疫性疾病和神经系统退行性疾病密切相关。目前外源性或内源性核酸分子ｄｓＲＮＡ在主动脉瓣巧化病变发生发展过程中的作用尚未可知。病毒性ｄｓＲＮＡ和内源性ｄｓＲＮＡ均主要由Ｔｏｌｌ样受体３（ＴＬＲ３）来识别。Ｔｏ一ｌｌ样受体（ＴＬＲｓ）是类识别病原相关分子模式和损伤相关分子模式的重要受体家族，在宿主防御外来微生物危害巧组织损伤方面起重要作用。ＴＬＲ３分布在免疫细胞和非免疫细胞的细胞膜或内涵体膜上，ＴＬＲ３识

7、别外源性或内源性ｄｓＲＮＡ后，募集转接分子Ｐ干扰素ＴＩＲ结构域连接蛋白（ＴＲＩＦ），进而激活下游３（ＩＲＦ３）－ｋＢ的干扰素调节因子、核转录因子ｋＢ（ＮＦ）Ｗ及丝裂原活化蛋白激酶（ＭＡＰＫｓ）等信号通路，将信号传导至细胞核内促进相关基因转录和蛋白质表达，参与人体生理功能及疾病的病理生理过程。主动脉瓣膜闻质细胞是主动。脉瓣的主要细胞成分，在钩化性主动脉瓣狭窄的发生发展过程中起重要作