FDA批准的激酶小分子抑制剂类药物及分类一览.doc

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1、FDA批准的激酶小分子抑制剂类药物及分类一览蛋白激酶蛋白激酶(Kinase)是细胞生命活动重要的信号使者，可催化将ATP末端的γ-磷酸基团转移至底物上，从而将各种信号进行传递(图1)。蛋白激酶参与了众多的生理过程，包括细胞增殖、存活、凋亡、代谢、转录以及分化等。药理学及病理学研究表明，对于很多疾病，如肿瘤、炎症性疾病、中枢神经系统疾病、心血管疾病及糖尿病等，蛋白激酶都是一个理想的药物靶点。图1Mechanismofproteinkinasesandrelatedpublications 对于蛋白激酶的研究始于20世纪50年代，并在90年代随

2、着MAPK/ERK、JAK及PI3K等信号通路的揭示而达到一个研究热潮。迄今为止，在人体中发现了518种蛋白激酶，而编码具有激酶活性蛋白的基因则高达900多种。与之相对应，有关激酶抑制剂的研究也逐步发展，并在激酶作用机制的阐明过程中扮演了重要角色，并成为重要的药物研究热点。该领域研究的文献数量也是逐年上升，从侧面反映了其在基础研究和药物发现中的重要性。蛋白激酶抑制剂及其分类过去的15年间，激酶抑制剂作为药物候选的研究取得了长足的进步，不论是基础研究还是在工业界。在人体现有药物靶点里面，蛋白激酶家族成员占比高达10%(FDA批准药物分子靶点深

3、度解读)。2001年，第一个激酶抑制剂类药物Imatinib获得FDA批准，成为该领域发展的里程碑，此后十年该类药物以平均每年获批一种的速度稳步发展。而在2012年1月至2015年2月期间，小分子激酶抑制剂类药物迎来爆发式发展，共有15种新药获得审批。截至2016年12月底，共有31种小分子激酶抑制剂类药物获得审批，同时还有大量的化合物处于临床或临床前研究中。除此之外，科研人员还解析了超过5000种的蛋白激酶或蛋白激酶-抑制剂复合体的晶体结构，且超过五分之一的人类蛋白激酶具有明确的小分子抑制剂。因此，小分子激酶抑制剂已成为药物研发的一个热点

4、领域。 蛋白激酶尽管在一级序列上有所差异，但在三维结构上却具有高度的保守性，特别是在催化活性结构域附近。该区域存在一个β-折叠构成的N-lobe区域及α-螺旋构成的C-lobe区域，而ATP结合在两者构成的沟状区，也是很多激酶抑制剂的结合位点。活性位点附近还存在一条Activation-Loop，通常末端存在一个保守的Asp-Phe-Gly(DFG)结构基序(图2A)。图2Kinasestructureanddifferenttypesofreversiblesmall-moleculekinaseinhibitor根据结合模式的不同，激酶

5、抑制剂可分为不可逆及可逆两大类。前者指化合物通过与Cys反应形成共价键结合在ATP结合位点上，从而封闭ATP的结合空间，该过程具有不可逆转性。后者根据结合口袋区域及DFG基序构象的不同，可分为四种主要的不同亚型(图2B)。类型Ⅰ为ATP竞争性抑制剂，结合与活性形式激酶DFG基序上的Asp残基。类型Ⅱ抑制剂结合与非活性状态的激酶中，其上DFG基序上的Asp残基朝向分子外侧。而类型Ⅲ的抑制剂结合在ATP附近别构位点上，但同ATP结合口袋没有相互作用。类型Ⅳ抑制剂结合在远离ATP结合位点的别构作用区域。还有些激酶抑制剂，如双底物类抑制剂，可以统一

6、划分在类型Ⅴ里面，作用模式与上述四类有所不同。图3SmallmolecularkinaseinhibitorsapprovedbyFDAin2001-2016在获批的31中小分子激酶抑制剂类药物中(图3)，绝大多数为酪氨酸激酶抑制剂，还有些属于丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，只有2014年七月获批的Idelalisib属于脂激酶类抑制剂。根据靶点蛋白及药物属性的不同，分类整理如下：1. FDA批准的可逆NRTK(非受体型酪氨酸激酶)抑制剂类药物图4ReversibleNITKinhibitors 2. FDA批准的可逆RTK(受体型酪氨酸激酶)抑

7、制剂类药物图5ReversibleRTKinhibitors-1图6ReversibleRTKinhibitors-23. FDA批准的不可逆蛋白激酶抑制剂类药物图7Inreversibleproteinkinaseinhibitor4.FDA批准的丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂类药物图8Serine/Threoninekinaseinhibitors 5.FDA批准的脂激酶抑制剂类药物图9Lipidkinaseinhibitor 挑战与展望在过去的15年里，基于蛋白激酶的药物发现取得了巨大进步。相比于GPCR，膜通道与转运蛋白及蛋白酶等传统药物

8、靶点领域，激酶抑制剂代表了一类年轻而又充满活力的药物发现空间，并取代GPCR成为癌症领域最火热的细胞治疗靶点。尽管在短短十五年时期已有31种药物获得批准，但在2016年，近五年的