pim—1激酶小分子抑制剂研究的现状和问题

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1、Pim—1激酶小分子抑制剂研究的现状和问题转《上海医药》原癌基因pim-1是基因pim家族（现发现的有pim-1、pim-2、pim-3）中的一员，最早是作为莫洛尼小鼠白血病病毒（MoMuLV）的前病毒插入点被发现[1]，其编码的Pim-1激酶属于钙/钙调蛋白调节激酶（calcium/calmodulin-regulatedkinase，CAMK），在多细胞组织的进化过程中高度保守。pim-2和pim-3是pim家族的另外两个成员，他们与pim-1分别具有55%和65%的同源性。pim-1在调控

2、细胞凋亡，分化，增殖以及肿瘤形成等方面发挥了非常重要的作用。Pim-1激酶能通过一个保守的甘氨酸环状基序磷酸化众多的在细胞凋亡、细胞周期调控中起重要作用的细胞因子，包括c-Myc，BAD，Socs1，Cdc25A，HP1，PAP-1，p21cip1/-1对FLT3-ITDAML具有上调作用，其抑制剂AR00459339可以促进FLT3下游靶点STAT5，AKT，BAD的去磷酸化，对FLT3-ITD细胞如MV-4-11，Molm-14，和TF/ITD细胞系以及FLT3-ITD主要样品具有细胞毒性[

3、3]。Pim-1通过直接磷酸化Cdc25C推进细胞周期G2/M的进程，促进细胞的增殖分化[4]。Pim-1还可通过与Socs1和Socs3抑制因子联合作用发挥其潜在的STAT5转录抑制作用。Pim-1能够与NFATcl转录因子结合并使其丝氨酸片段磷酸化，促进IL-2的生成，启动IL-2依赖的淋巴细胞的增殖和成熟[5]。最近研究表明Pim-1激酶在免疫调节、炎症（炎性肠疾病）以及新陈代谢和细胞增长中起着一定的作用[6-7]。通过抑制Pim-1激酶，还可以增强Runx3的表达和阻止TH2及TH17T

4、细胞变异，从而预防花生过敏[8]。在癌细胞，如白血病，淋巴瘤，以及前列腺癌中过表达Pim-1具有致命作用[9]，而在正常细胞中没有。因此，与传统的化学治疗方法相比，抑制Pim-1激酶不会有有害的副反应。多种特异性和潜在的Pim-1激酶抑制剂也已经表现出诱导癌细胞凋亡，增加癌细胞对化疗的敏感性以及协同其他抗癌药物作用，如抑制Pim激酶可以增强苏尼替尼对肾细胞癌的活性[10]，Pim-1作用于Akt下游，可以调解地氟烷诱导和心肌缺血后适应性，增加心肌细胞存活[11]。Pim-1抑制剂ETP-4529

5、9与PI3K抑制剂GDC-0941合并使用，对MV-4-11AML细胞有很强的协同作用[12]，与Bcl-2家族的小分子抑制剂ABT-737联合使用，体内和体外均引起前列腺癌细胞显著凋亡[13]。因此，Pim-1激酶是一个很有前景的治疗靶点。1Pim-1的结构特点在典型的丝/苏氨酸或苏氨酸激酶中，ATP和铰链区形成两个氢键：一个是嘌呤的NH2作为供体与铰链的羰基形成氢键，另一个是受体在嘌呤N-1和激酶的骨架NH之间联系。在Pim家族中这个残基是脯氨酸，因此同样的氢键相互作用不存在（图1）[14-

6、15]。由于铰链区脯氨酸残基Pro123的存在，Pim-1激酶区域仅通过一个氢键结合天然底物ATP。脯氨酸的存在使Pim-1与其他的激酶显著不同[16]。这个铰链区域是由Leu120，Glu121，Arg122和Pro123构成[9，17]，Pim-1结构另一个重要区域是富含谷氨酸磷酸盐结合弯曲部分（P-loop），包含氨基酸残基：Gly45，Ser46，Gly47，Gly48，Phe49和Gly50。嵌入物和脯氨酸共同引起了铰链区的扩张并形成了更大的空间，以便抑制剂占领并发挥作用。2作用于Pi

7、m-1的小分子抑制剂近年来报道的有关Pim-1小分子抑制剂结构种类很多[9，17-22]。包括黄酮类、咪唑并[1，2-b]哒嗪、吡唑并[1，5-a]嘧啶和3-芳基-6-氨基-三唑并[4，3-b]哒嗪、苯亚甲基-噻唑烷-2，4-二酮、吡咯并[2，3-a]咔唑、苯并呋喃-2-羧酸类、取代的吡唑酮类、高效有机钌衍生物（III）等。黄酮类也抑制其他几种激酶，使得这些化合物作为Pim-1抑制剂的用途不是很清楚。咪唑并[1，2-b]-和三氮唑并[4，3-b]-哌嗪（II）是一种高效选择性Pim-1抑制剂，在

8、纳摩尔浓度就有抑制活性[22-23]。此外，异噁唑并[3，4-b]喹啉酮及其类似物是一类在纳摩尔浓度就有效的高选择性的新型Pim-1和Pim-2抑制剂。2.1吲哚咔唑和二吲哚顺丁烯二酰亚胺衍生物一些吲哚咔唑和二吲哚顺丁烯二酰亚胺衍生物具蛋白激酶抑制活性，研究发现星孢菌素和结构相关的二吲哚顺丁烯二酰亚胺类化合物1，2和3（图2）在1?mol/L时可产生90%的Pim-1抑制作用。这类化合物与Pim-1的结合特点表明，Pim-1铰链骨架通过Glu121的羰基氧与顺丁烯二酰亚胺的NH形成氢键作用，而P