细胞周期蛋白激酶抑制剂研究现状

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1、细胞周期蛋白激酶抑制剂研究现状　　[摘要]目前普遍观点认为，肿瘤产生的本质是细胞增殖的调节失控，而细胞的增殖要通过细胞周期来调控。细胞周期调控激酶复合物[cyclindependentkinase（CDK）/Cyclin]活性的异常是导致细胞周期失控的根本原因。抑制CDK/Cyclin激酶的活性成为有效治疗肿瘤的策略之一。因此，针对CDK/Cyclin激酶抑制剂的研究是当前抗肿瘤药物开发的热点之一。本文对近年来CDK/cyclin抑制剂的种类及目前其在临床应用中出现的问题进行概述。　　[关键词]

2、细胞周期蛋白激酶抑制剂；肿瘤；细胞周期　　[中图分类号]R979.1[文献标识码]A[文章编号]2095-0616（2014）13-44-04　　[Abstract]Asnormallyaccepted，thecellproliferationisregulatedthroughcellcycleandtheoccurrenceoftumormaylieinderegulationofcellcycle，directlyresultedfromtheabnormalofthecomplexofc

3、yclindependentkinase（CDK）.Ithasbecomeoneofthemosteffectivestrategiestoinhibittheactivityofthecomplexfordealingwithtumors.Thus，thestudyonCDK/Cylclincomplexinhibitorsisoneofhotfocusesinantitumordrugdiscovery.ThisthesismainlydiscussesthetypesofCDK/Cycli

4、ninhibitorsandtheirclinicalissues.　　[Keywords]Inhibitor；Cancer；Cellcycle　　细胞周期的调控过程是在检查点的监视下，各种调控因子依次激活或灭活，从而启动细胞完成DNA复制，分裂为2个子代细胞的过程。在诸多细胞周期调控因子中，细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclindependentkinase，CDK）是处于核心位置，其与细胞周期蛋白Cyclins、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子（CKIs）等组成细胞周期调控的网络系统[1]。CD

5、Ks是一类丝氨酸/苏氨酸激酶，目前有13种包括CDK1～13，分别在细胞周期调控CDKs（1～6）和转录调控CDKs（7～13）起作用。细胞周期的调控事实上就是检查点的调控，其中以G1/S调控点最为重要。细胞周期受到外界信号如生长因子等刺激时，催化亚基CDK4/CDK6与调节亚基CyclinD结合后，CDKs残基被磷酸化/去磷酸化修饰而被激活，CDKs激活后催化Rb蛋白使之磷酸化，Rb基因（retinoblastomagene）又称为视网膜母细胞瘤基因，是第一个被克隆的抑癌基因，其蛋白磷酸化后与

6、转录因子（如E2F）形成复合物的能力丧失，E2F在细胞周期调控中起重要作用，能诱导CyclinE和CDK2的表达并形成CyclinE/CDK2复合体，后者进一步使Rb蛋白磷酸化，充分释放E2F，随后E2F进入核内激活一系列细胞周期进入S期的必须基因的表达。在S期内DNA复制晚期，CDK2被cyclinA激活，使转录因子E2F及时失活，阻止了由持续激活的E2F导致的细胞凋亡[2-3]。　　1CDK/Cyclin抑制剂的种类　　研究统计显示，有超过90%的人类癌症中CDK、Cyclin、CKI和Rb

7、途径中相关基因发生了变异，其中CDK和其相应的调节亚基Cyclin的失常最为频繁[2-3]。此外，细胞周期的波动促进了化疗的抗性，降低了化疗的效果。因此恢复细胞周期正常的CDK/Cyclin活性调控是治疗肿瘤的策略之一。药物研究人员已经把寻找不同类型CDK和Cyclin抑制剂作为前沿的抗肿瘤药物的重点研究方向。目前CDK抑制剂主要有内源性的和外源性的两种。　　1.1内源性小分子抑制剂　　1.1.1小分子量蛋白内源性小分子抑制剂中最大的一类是低分子量蛋白质，根据结构功能的差异分为两大类：一类称双重

8、特异家族INK4，包括p15，p16，p18，p19，该蛋白家族可抑制cyclinD相关激酶的活性，其抑制作用依赖蛋白与相应的游离CDK4结合，从而阻断CDK4与相应cyclinD结合形成具有催化功能的二聚体复合物。另一类叫Kip家族，包括p21，p27，p57，该蛋白家族可以和cyclinE/CDK2与cyclinA/CDK1组成的二聚体复合物再组成三聚体，通过封闭二聚体的催化活性中心从而发挥其抑制作用这些内源性抑制因子与激酶复合物结合后，可特异性地调节其活性，从而精确调节细胞由G1期向S期的