细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂研究进展

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1、万方数据·82·中国抗生素杂志2009年第34卷增刊文章编号：1001-8689(2009)suppl430824)4细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂研究进展郭欣李旆亮王玉成’(中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所，北京100050)摘要：细胞周期依赖性蛋白激酶(cyclindependentkinase，CDK)是细胞周期调控机制的核心，它与细胞周期蛋白(cyclin)结合形成复合物。推动细胞跨越细胞周期各时相转换的限制点，是推动细胞周期运行的动力因素。作为一个新的治疗靶点。CDK抑制剂的研究是目前抗肿瘤药物研究与开发的热点之一。本文就其作用机制、国内外开发现状、构效

2、关系及研究进展等进行综述。关键词：细胞周期依赖性蛋白激酶；细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂中图分类号：R979．1文献标识码：AAdvancesinresearchofcyclindependentkinases(CDK)inhibitorsGuoXin，LiYi—liangandWangYu—cheng(InstituteofMedicinalBiotechnology，PekingUnionMedicalCollege，ChineseAcademyofMedicalSciences，Beijing100050)ABSTRACTCyclindependentkinase(CDK

3、)isthecoreofcellcycleregulation，whichisessentialforinitiatingandprocessingthecellcycleastheyinteractwiththeircyclinpartners．ThestronggeneticlinkbetweenCDKandthemolecularpathologyofcancerhasprovidedtherationalefordevelopingsmall-moleculeinhibitorsofthesekinases．Inthispaperweprovideareviewoft

4、hemechanism，development，structure—activityrelationshipandprogressofsmall—moleculeinhibitorsofCDK．KEYWORDSCyclindependentkinase；Small—moleculeinhibitorsofcyclindependentkinase细胞周期是指细胞从上一次有丝分裂结束到下一次有丝分裂完成的整个过程，其调控的分子机制涉及细胞周期蛋白(cyclin，CYC)、细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclindependentkinase，CDK)以及细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因

5、子(cyclindependentkinaseinhibitor，CKI)3种分子的相互作用，是一种非常复杂和精细的调节过程，CDK是此过程的核心。可以理解为任何能导致CDK活性过度增加的因素均可启动失控的细胞增殖，从而形成肿瘤细胞的恶性特征；相反，任何可以抑制CDK活性的物质均可抑制肿瘤细胞的恶性生长。因此细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的研究是目前抗肿瘤药物研究与开发的热点之一，本文将就细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的研究进展进行综述。1细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)及其抑制剂的作用机制CDK是依赖于CYC的一类丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶，它通过与cyclin非共价结合形成复合物

6、而被激活，活化的CDK催化ATP作为磷酸根供体磷酸化目标蛋白，磷酸化的蛋白使细胞进入细胞周期的下一时相。在已知的15种CYC和11种CDK中，CYCA、B、D、E和CDKI、2、3、4、6在细胞周期中最为重要。其中CYCA和E活化CDK2，CYCDl、D2和D3活化CDK4和6，cyclinA和B作用于CDKl⋯。CYC作为调王玉成：教授。博士生导师。1965年生，1988年毕业于卜海医科大学药学院药物化学专业，并在中国协和医科大学获碍硕士和博十学位，近年来的研究领域涉及抗感染，抗肿瘤，代谢综合症等方呵的研究。并参与或承担多项国家自然科学基金项目及国家重大科技项目的工作。担任

7、国内一些核心期刊特约审稿人。在国内外各种期刊上发表了数十篇论文，申请和获得多项国家发明专利。E—mail：wyc9999@126．tomTel：010-63165263。万方数据细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂研究进展郭欣等·83·节亚基，CDK作为催化亚基，两者结合形成复合物，推动细胞跨越细胞周期各时相转换的限制点，使细胞完成由Gl—s_G2_+M各期的转换过程。细胞周期的调控是多因素参与的过程，包括CYC的合成与降解，CDK的激活与灭活以及CKl的合成与降解等。正常细胞周期受到促进和抑制2种相反调控，两