细胞周期依赖性激酶CDK4抑制剂的研究进展【文献综述】

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1、毕业论文文献综述生物技术细胞周期依赖性激酶CDK4抑制剂的研究进展摘要：细胞周期依赖性激酶CDKs对维持正常的细胞周期具有重要的意义，直接或间接的影响着细胞的增殖以及凋亡等功能，与肿瘤的发生发展密切相关。其中，CDK4作为调控G1/S期的激酶，受细胞周期蛋白D1和p16蛋白的正负反馈调控。抑制CDK4的活性能够抑制肿瘤细胞的异常无限增值。CDK4抑制剂主要包括细胞周期依赖抑制剂（CKI）p16、天然提取物质Flavopiridol、Fascaplysin以及对Fascaplysin的模拟设计的类似物和其他一些通过人工化学合成而获得的小分子抑制物异喹啉

2、、腙类、嘧啶类和吡啶并嘧啶类等。关键词：细胞周期依赖性激酶CDK4；抑制剂；p16；Fascaplysin细胞周期依赖性激酶（cyclin-dependentkinase），简称CDK。目前已经公认，CDK对细胞周期起着核心调控的作用。当前已经发现并命名的CDK激酶有CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11、CDK12、CDK13。不同种类的细胞周期蛋白能与不同的CDK结合，形成的复合物能够在细胞周期的不同时期表现出特异的活性，可以调控周期中的不同时期的活动。已有大量事实证实，细

3、胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂相关基因的突变和表达失调可直接或间接影响细胞的周期、增殖以及凋亡等功能,与肿瘤的发生发展密切相关[1~3]。1　CDK4的生物功能生物体内的正常细胞都是处于相对有序的细胞周期中，从而稳定的执行特异的生物学功能。此外，有些细胞在机体的生物学调控下会暂时的离开细胞周期，从G1期转化为G0期细胞即停止分裂转变成终末分化细胞去执行一定的生物学功能。因此这也说明细胞周期的调控具有重要的生物学意义[4]。细胞细胞周期有3个检验点(checkpoint)，即G1/S检验点、G2/M检验点和纺锤体组装检验点。其中以G1/S检验点最为重要。细

4、胞由G1期向S期转化是细胞繁殖过程中的重要生命活动之一，同时标志着细胞能否复制其DNA和其他与细胞分裂有关的生物大分子，进而完成细胞分裂。在G1期发挥作用的主要是cyclinD及其结合分子的CDK4和CDK6[5]。在正常的细胞中，正是通过这些固有的一系列监控机制（检验点），鉴别细胞周期进程中的错误，同时产生特异的抑制因子即CDKs抑制物(CKIs)如p16INK4，阻止细胞周期的进一步进行，这对避免正常细胞发展成肿瘤细胞具有极其重要的意义[6]。在正常的细胞周期中，CDK4对细胞周期的调控是正负反馈调节方式来实现的。其正调控通过与细胞周期蛋白D1结

5、合形成复合物,使视网膜母细胞瘤易感基因（即Rb基因，为一种抑癌基因）的蛋白产物pRb磷酸化，进而激活某些转录活化因子如E2F(异源双体转录子)，E2F则能活化DNA合成基因和细胞生长控制基因，启动DNA合成，使细胞由G1期进入S期。而CDK4对细胞周期的负性调节作用是通过p16蛋白与cyclinD1竞争与CDK4结合。因此，细胞周期蛋白D1和p16蛋白对CDK4共同作用才完成对细胞增殖周期的调控[7,8]。p16基因的失活将导致细胞的过度增殖，并可最终导致长生肿瘤。因此研究CDK4的生物功能及其抑制剂具有重要抗肿瘤意义。2　主要的CDK4抑制剂CDK

6、4作为重要的细胞周期调控激酶，无论是国内还是国外对其抑制剂的研究一直是个焦点问题。目前，CDK4抑制剂可以分类为细胞周期依赖抑制剂p16，天然提取物质Flavopiridol，Fascaplysin以及对Fascaplysin的模拟设计的类似物和其他一些通过人工化学合成的小分子抑制物异喹啉、腙类、嘧啶类和吡啶并嘧啶类等等。2.1　p16蛋白p16蛋白是一种细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂，能够通过使CDKs失活，引起视网膜母细胞瘤蛋白pRb发生磷酸化，从而抑制细胞周期的进程，并对细胞周期起负调控作用[9]。至今所发现的12种抑癌基因中，p16基因以其独特的

7、结构和抑癌功能为人们所重视。p16与pRb都是十分重要的肿瘤抑制因子，能够调控细胞周期。此外，另一种重要的肿瘤抑制因子之一是p53蛋白。在所有的内源性CDKs抑制剂中，p16对CDK4具有专一性抑制作用，而p21和p27等则是普遍的抑制所有的CDKs而已[10,11]。CyclinD1能够通过结合CDK4/CDK6而使得细胞周期过渡到S期。但是，p16蛋白是一种强效的CDKs抑制剂，会限制着CDK4/CDK6的激活反应。此外，p16、pRb以及cyclinD1都是重要的细胞周期检验点[12]。其中，p16蛋白是通过阻碍cyclin与CDK4/CDK6

8、的结合而阻断细胞从G1期向S期的过渡，是G1期的检验点。在所有的检验点中，由于G1期cyclinD1与CDK