蛋白激酶B的研究进展【文献综述】

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1、毕业论文文献综述生物工程蛋白激酶B的研究进展摘要：丝／苏氨酸蛋白激酶Akt(又名proteinkinaseB)在细胞代谢、细胞存活、细胞周期调控、转录调控等多种生物学过程中发挥着重要作用。该文综述了PKB／Akt的结构、活化调节与生理学功能及其抑制剂的研究进展。关键词：PKB生理功能抑制剂调节丝氨酸／苏氨酸激酶—蛋白激酶B(PKB／Akt)的发现已有十多年时间，在近年来的研究中备受关注，其参与某些生长因子或淋巴因子诱导的靶细胞应答，影响胞内糖类的转运、糖原的合成及蛋白质的合成抑制细胞凋亡等[1]。PKB是机体维持正常生命活动的一个重要调节子。1.PKB的结构

2、及定位1991年三个不同的研究小组同时发现PKB蛋白，并证明其激酶活性区的氨基酸组成与PKCε和PKA的同源性分别为73％和68％[2],是AGC激酶家族的一员[3]。因此将其命名为PKB或RAC-PK(relatedtotheAandCkinases)。此外，有一种寄存于啮齿类动物T细胞淋巴瘤中的反转录病毒AKT8，其v-akt基因编码的Akt蛋白与PKB同源，Akt蛋白是PKB和该病毒的Gag蛋白的融合蛋白，因此PKB又被称为Akt[4]。PKB存在多种亚型，常见的有Akt1，Akt2，Akt3等，其各亚型在结构上的同源性较高，氨基酸均含一个血小板一白细胞C

3、激酶同源区。PKB／Akt为单链的结构，由3个结构域(do-main)组成：①第1～147位氨基酸构成其N一端的调节区(AHdomain)，其中第1～106位氨基酸构成PH区域(pleckstrinhomology)，该区域参与与其他一些蛋白质如G一蛋白βγ亚基及脂类如磷脂酰肌醇之间的相互作用。②第148～411位氨基酸构成其丝／苏氨酸激酶区域（催化区域），与其它丝／苏氨酸蛋白激酶有较多的同源性，包含一个保守的苏氨酸位点(Thr308／Thr309或Thr305)。③第412～480位氨基酸构成其c-末端尾部区域，除PKBγ外，均有一个丝氨酸(Ser473/47

4、4)位点[5-8]。2.PKB的活化与调节Akt能被细胞内多种物质如激素、生长因子、细胞因子、细胞间基质等刺激活化[9]，其活化可分为P13K依赖和PBK非依赖及其他负调控分子，从而来调节各种的生理活动。2.1依赖P13K的PKB活性调节[10-11]Akt首先需要转位到质膜上去；其次，Akt的Thr308和Ser473位点需要磷酸化。激活的PI3K在质膜上产生第二信使PIP3，PIP3与细胞内含有PH结构域的信号蛋白Akt和PDKI结合，诱导无活性的Akt和PDKI从细胞质移位到细胞膜，并获得催化活性，催化自身的Serl24和Thr450磷酸化；同时，Akt的

5、构象改变，暴露出Thr308和Ser473磷酸化位点。转位于细胞膜的Akt与PDKI相互靠近，PDK1催化Akt的Thr308磷酸化而部分激活Akt；PDK2再对Akt的Ser473位点磷酸化才最后导致其完全活化。活化的Akt引起下游磷酸化级联反应和靶蛋白之间的相互作用[12]，调控细胞生长与存活、增殖与凋亡．糖类代谢等生理活动[13]。2.2不依赖P13K的PKB活性调节P13K通路并非Akt激活的唯一途径。胰岛素等刺激因子可通过激活依赖于钙一钙调蛋白激酶．直接磷酸化Akt的Thr308住点导致其活化。cAMP可通过PKA激活Akt，此过程仅需要Thr308的

6、磷酸化，不激活PI3K，Hsp27与Akt结合激活其它热休克蛋白，也可调节Akt的活性，这种激活不需PIP3的参与，且不被PBK抑制剂wortmannin阻断。2.3其他负调控分子磷酸酶和张力蛋白同源物基因（PTEN)、肌管素l(MTMl)的SH2结构域(SHIPl／2)能使PIP、PIP2、PIP3降解、转化，为PI3K信号转导终止的负调控分子；C末端调节蛋白(CTMP)是针对AktC端的一种负性调节因子[14]，CTMP能结合Akt并通过抑制Akt的磷酸化而阻断下游信号的传递;整合蛋白激酶(ILK)是重要的Akt活化的上游调节物，虽不直接参与，但能调节Ser

7、473磷酸化等。3.PKB的生理学功能3.1葡萄糖代谢[15]胰岛素与受体结合后，通过PI3K途径主要激活PKBβ使细胞内特定的GLUT4储存囊泡(GSvs)释放囊泡相关膜蛋白—2，导致GLUT4易位，促进组织摄取葡萄糖[16];作用于己糖激酶，促进葡萄糖的吸收；糖原合成酶激酶3(GSK3)是PKB的直接底物，活化的PKB可使GSK3的Ser位点磷酸化，导致糖原合成酶不能被磷酸化,糖原合成增加；PKB能够通过作用于低氧诱导因子HIFα，促进糖酵解酶的表达，加速糖酵解，从而维持血糖的稳定[17]。3.2脂质代谢PKB也是通过磷酸化抑制GSK3，调节脂质代谢。通常G

8、SK3磷酸化其底物后，可