蛋白激酶B的研究进展【文献综述】.doc

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1、毕业论文文献综述生物工程蛋白激酶B的研究进展摘要：丝/苏氨酸蛋口激酶Akt(又名protcinkinascB)在细胞代谢、细胞存活、细胞周期调控、转录调控等多种生物学过程中发挥着巫要作用。该文综述了PKB/Akt的结构、活化调节与生理学功能及其抑制剂的研究进展。关键词：PKB生理功能抑制剂调节丝氨酸/苏爼酸激酶一蛋片激酶B(PKB/Akt)的发现已有十多年时间，在近年来的研究屮备受关注，其参与某些生长因子或淋巴因子诱导的靶细胞应答，影响胞内糊类的转运、糖原的合成及蛋白质的合成抑制细胞凋亡等⑴。PKB是机体维持正常生命活动的

2、一个重要调节了。1.PKB的结构及定位1991年三个不同的研究小组同时发现PKB蛋白，并证明其激酶活性区的氨基酸纟H•成与PKCs和PKA的同源性分别为73%和68%⑺,是AGC激酶家族的一员⑶。因此将其命名为PKB或RAC-PK(relatedtotheAandCkinases)。此外，有一种寄存于啮齿类动物T细胞淋巴瘤中的反转录病毒AKT8,其v-akt基因编码的Akt蛋白与PKB同源，Akt蛋白是PKB和该病毒的Gag蛋白的融合蛋白,因此PKB又被称为Akt叫PKB存在多种亚型,常见的有Aktl,Akt2,Akt3等

3、，其各亚型在结构上的同源性较高,氨基酸均含一个血小板一片细胞C激酶同源区。PKB/Akt为单链的结构，由3个结构域(domain)组成:①第1〜147位氨基酸构成其N一端的调节区(AHdomain),其屮第1〜106位氨基酸构成PH区域(pleckstrinhomology),该区域参与与其他一些蛋白质如G一蛋白卩丫亚基及脂类如磷脂酰肌醉2间的相互作用。②第148〜411位氨基酸构成其丝/苏氨酸激酶区域(催化区域)，与其它丝/苏氨酸蛋白激酶有较多的同源性，包含一个保守的苏氨酸位点(Thr308/Thr309或Thr305)

4、o③第412〜480位氨基酸构成其c•末端尾部区域，除PKBy外，均有一个丝氨酸(Ser473/474)位点冋。2.PKB的活化与调节Akt能被细胞内多种物质如激素、生长因了、细胞因了、细胞间基质等刺激活化⑼，其活化可分为P13K依赖和PBK非依赖及其他负调控分了，从而来调节各种的生理活动。2.1依赖P13K的PKB活性调节血⑴Akt首先需要转位到质膜上去；其次，Akt的Thr308和Ser473位点需要磷酸化。激活的PI3K在质膜上产生第二信使PIP3,PIP3与细胞内含有PH结构域的信号蛋白Akt和PDKI结合，诱导无

5、活性的Akt和PDKI从细胞质移位到细胞膜，并获得催化活性，催化H身的Scrl24和Thr450磷酸化;同时，Akt的构象改变，暴露出Thr308和Scr473磷酸化位点。转位于细胞膜的Akt与PDKI相互靠近，PDKI催化Akt的Thr308磷酸化而部分激活Akt；PDK2再对Akt的Scr473位点磷酸化才最后导致其完全活化。活化的Akt引起下游磷酸化级联反应和靶蛋白Z间的相互作用〔叫调控细胞生长与存活、增殖与凋亡.糖类代谢等生理活动”〕。2.2不依赖P13K的PKB活性调节P13K通路并非Akt激活的唯一途径。胰岛索

6、等刺激因了可通过激活依赖于钙一鈣调蛋白激酶•頁接磷酸化Akt的Thr308住点导致其活化。cAMP可通过PKA激活Akt,此过程仅需要Thr308的磷酸化，不激活PI3K,Hsp27与Akt结合激活其它热休克蛋白，也可调节Akt的活性，这种激活不需PIP3的参与，且不被PBK抑制剂wortmannin阻断。2.3其他负调控分子磷酸酶和张力蛋白同源物基因(PTEN)、肌管索I(MTMI)的SH2结构域(SHIP】/2)能使PIP、PIP2、PIP3降解、转化，为PI3K信号转导终止的负调控分了；C末端调节蛋A(CTMP)是创

7、对AktC端的一种负性调节因了冋，CTMP能结合Akt并通过抑制Akt的磷酸化而阻断下游信号的传递;整合蛋白激酶(ILK)是重要的Akt活化的上游调节物，虽不直接参与，但能调节Ser473磷酸化等。3.PKB的生理学功能3.1葡萄糖代谢何胰岛索与受体结合品，通过PT3K途径主要激活PKBP使细胞内特泄的GLUT4储存囊泡(GSvs)帑放囊泡相关膜蛋白一2,导致GLUT4易位，促进组织摄取葡萄糖［⑹;作用于己糖激酶，促进葡萄糖的吸收；糖原合成酶激酶3(GSK3)是PKB的直接底物，活化的PKB可使GSK3的Ser位点磷酸化，

8、导致糖原合成酶不能被磷酸化，糖原合成增加；PKB能够通过作用于低氧诱导因了HIFa,促进糖酵解酶的表达，加速糖酵解，从而维持血糖的稳定〔⑺。3.2脂质代谢PKB也是通过磷酸化抑制GSK3,调节脂质代谢。通常GSK3磷酸化其底物示，可导致蛋白酶体的降解。已经发现GSK3能够促进當酹调节因了结合蛋白(SRE