海洋天然产物与细胞周期蛋白激酶的分子对接研究【开题报告】

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1、毕业论文开题报告生物工程海洋天然产物与细胞周期蛋白激酶的分子对接研究一、选题的背景与意义癌症，艾滋病，心脏病是威胁人类健康的主要疾病。由于药物的毒性和耐药性，创新药物的研究和开发成为全球药物市场最大的挑战之一。海洋天然产物与陆源生物的产物相比较,由于其生活环境的复杂性，种类的多样性，使得其天然产物结构新颖、活性独特，成为新型有效药物的重要来源之一。我国海洋药物自90年代列入国家科技计划后得到迅速发展，已有多烯康、角鲨烯、河豚毒素、藻酸双酯钠、肝糖酯、盐酸甘露醇等海洋药物获得国家批准上市，但在这个极具药物研发潜力的领域中关

2、于抗癌药、新靶标筛选模型方面的研究亟待加强。目前已发现十多种CDKs，包括控制细胞周期进程的CDK1,2,3,4,6，控制细胞转录的CDK7,8,9和调控神经元损伤的CDK5。CDK4对细胞周期的调控有关键性作用，将老鼠的cyclinD1的基因突变使之不能活化CDK4能抵制c-neulerbB-2肿瘤，而敲除CDK4能抑制乳腺肿瘤细胞生长;同时，由于正常细胞通常在G0～G1时期之间休眠，要缓解肿瘤细胞对正常细胞的威胁，在G1阶段抑制肿瘤细胞生长的程度要比在细胞周期的其它阶段的大，而CDK4是控制细胞由G1期进入S期的关键

3、激酶，因此，CDK4成为基于CDKs抗癌药物设计中最吸引人的靶标。CDK9是正性转录延长因子b（positivetranscriptionelongationfactorb,P-TEFb）中的催化亚基成分，P-TEFb通过磷酸化RNA聚合酶II和一些负性转录延长因子从而使转录从起始部位得以延伸，在细胞生长、分化和病毒感染过程中促进RNA合成实现基因表达，是治疗癌症、心脏病、艾滋病的靶标。我们分别以CDK4和CDK9为靶标，以海样天然产物fascaplysin，Variolin和Meriolin作为先导化合物，综合采用分子

4、对接方法，阐明它们与靶蛋白之间作用机制，采用构效关系研究meriolins的结构与活性的关系。通过分子对接了解CDK4和CDK9ATP结构的口袋的特性，通过QSAR研究将进一步阐明meriolin及基类似物与CDK9的结合方式，为这类抑制剂的进一步改造提供指导。二、研究的基本内容与拟解决的主要问题：1.研究的基本内容：（1）掌握ChemBioDraw，sybyl中构建分子结构并做优化的操作，Gold对接软件的操作（1）运用Gold进行完成海洋天然产物与其靶蛋白的对接（2）对一系列Meriolins化合物建立QSAR模型1

5、.拟解决的主要问题：（1）阐明海洋天然产物与其作用靶点的作用模式（2）给出CDK4ATP结构口袋与CDK9ATP结构口袋的异同（3）给出Merionlin抑制剂的结构修改思路二、研究的方法与技术路线：三、研究的总体安排与进度：2010.09-2010.12进行文献查阅和资料收集，完成开题报告、任务书和文献综述，制定具体研究计划和实验方案。 2010.12-2011.2完成2篇外文翻译 2011.2-2011.4掌握ChemBioDraw，sybyl中构建分子结构并做优化的操作，Gold对接软件的操作，完成实验操作。 20

6、11.4-2011.5论文撰写、提交并答辩。五、主要参考文献：[1]郭跃伟.海洋天然产物与海洋药物研究的历史、现状与未来[J].自然杂志,2008,31(1):27-32.[2]RollDM,IrelandCM,LuHS,etal..Fascaplysin,anunusualantimicrobialpigmentfromthemarinespongefascaplysinopsissp[J].TheJournaloforganicchemistry,1988,53(14):3276-3278.[3]曹华.CDK9/Cy

7、clinT(P-TEFb)及其生物学功能[J].医学分子生物学杂志,2007,4(2):161-163.[4]LinX,TaubeR,FujinagaK,etal..P-TEFBcontainingcyclinKandCDK9canactivetranscriptionviaRNA[J].TheJournalofbiologicalchemistry,2002,277(19):16873-16878.[5]ShimEY,WalkerAK,ShiY,etal..CDK9/cyclinT(P-TEFB)isrequiredi

8、ntwopostinitiationpathwaysfortranscriptionintheC.elegansembryo[J].Genesanddevelopment,2002,16(16):2135-2146.[6]HerrnannCH,CarrollRG,WeiP,etal..Tat-associaedkin