海洋天然产物与细胞周期蛋白激酶的分子对接研究【文献综述】

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1、毕业论文文献综述生物工程海洋天然产物与细胞周期蛋白激酶的分子对接研究摘要：细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependentkinases,CDKs）是重要的药物设计靶点，其中CDK9影响基因转录，是治疗癌症、心脏病、艾滋病的靶标。分子对接技术已在海洋天然产物药物设计中发挥重要的作用。本文主要介绍一下CDK9、CDK9的海洋天然生物碱以及分子对接在天然产物的结构修饰与改造方面的指导作用。关键字：海洋天然产物细胞周期蛋白依赖性激酶分子对接抑制剂海洋天然产物是新型药物的药源库，世界上对海洋生物的次生代谢产物和生物功能的

2、研究，即海洋天然产物的研究，始于20世纪60年代，并迅速发展成为一门新兴前沿学科。由于海洋生物资源的相对完整性，以及人类对治疗重大疾病高效低毒创新药物的迫切需求，是世界各国，尤其是西方发达国家，纷纷斥巨资对海洋生物的资源、化学、生态学等多方面进行深入研究，目的是为了从海洋生物资源中寻找有效预防、治疗严重危害人类生命健康的创新药物[1]。如Fascaplysin是从海绵fascaplysinopsissp.分离出的生物碱，是不多见的天然的CDK4的选择性抑制剂[2]。我国海洋药物自90年代列入国家科技计划后得到迅速发展，已

3、有多烯康、角鲨烯、河豚毒素、藻酸双酯钠、肝糖酯、盐酸甘露醇等海洋药物获得国家批准上市，但在这个极具药物研发潜力的领域中关于抗癌药、新靶标筛选模型方面的研究亟待加强。1细胞周期蛋白依赖性激酶9（CDK9）正性转录延长因子b(positivetranscriptionelongationfactorb,P-TEFb)是细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶复合物，通过磷酸化RNA聚合酶II和一些负性转录延长因子调控转录的延伸[3]。P-TEFb是由CDK9和细胞周期蛋白组成的复合物，所有类型的CDK9/Cyclin复合物都拥有催化RNA

4、polymeraseII亚基C端磷酸化的作用[4]，在利用RNA干扰技术研究秀丽线虫的过程中证明P-TEFb作用位点是RNApolymeraseII大亚基C端的第二位的丝氨酸[5]。P-TEFb在细胞活化、增值、分化过程中起到关键的作用。Herrman[6]在研究中利用PMA和PHA对T淋巴细胞激活，CyclinT1的蛋白水平显著增加。CDK9是正性转录延长因子b（P-TEFb）中的催化亚基成分，通过磷酸化RNA聚合酶II(RNApolymeraseII)和一些负性转录延长因子从而使转录从起始部位得以延伸，在细胞生长、分

5、化和病毒感染过程中促进RNA合成实现基因表达，是治疗癌症、心脏病、艾滋病的靶标。CDK9和所有的cyclinTs广泛存在于各种组织中[7]。CDKs的单体呈非活性构象，CDKs与其相应的细胞周期蛋白（cyclin）结合，并且由相应的激活因子将其苏氨酸残基磷酸化才具有活性。激活的蛋白激酶催化ATPγ位的磷酸基转移给底物蛋白特定的氨基酸残基（Ser或Thr），使底物蛋白磷酸化而传递信号通路。在正常的细胞内存在负调节机制，通过内源性的多肽抑制因子以调控CDKs的活性[8-10]。细胞周期蛋白的过量表达或者细胞周期蛋白依赖性蛋白

6、激酶抑制物(CDKIs)表达缺失，使得细胞不受调控的过度增值导致肿瘤的发生[11]。2CDK9晶体结构的解析目前已合成的CDKs小分子抑制剂普遍存在抑制选择性差的缺点，精确的CDKsATP结构口袋信息是设计CDKs选择性抑制剂的结构基础。因此不少药物设计研究室利用计算机辅助药物分子设计的优势开展工作，以早期解析得到CDK2晶体结构为模板，采用同源模型的方法构建未解析的CDKs的结构。然而同源模建的蛋白三维结构与真实的X-ray结构之间存在差异。晶体结构提供了直观的CDKsATP结合口袋的结构信息，是抑制剂设计和结构优化的

7、基础。由于蛋白激酶ATP活性口袋的高度相似性，要得到理想高选择性高活性的CDKs抑制剂，还需要更多的研究积累以及寻找新颖结构的CDKs抑制剂作为先导化合物。最近解析得到CDK9的晶体结构，这将有助于推动CDKs抑制剂研究进展。3CDK9靶向的海洋天然产物Meridianins和Variolins分别是从海鞘Aplidiummeridianum和海绵Kirkpatrickiavariolosa中分离得到，具有抗肿瘤活性[12-13]。Meriolins是根据Meridianin和Variolins结构的相似性而设计合成的，

8、比两个母体结构相比，Meriolin3对CDK9的抑制活性和选择性增强，对人肿瘤细胞株具有抗增生和促进细胞凋亡的作用[14-15]。VariolinB:R=OHDeoxyvariolinB=HMeridianinA:R=OHMeriolin3:R=OMeMeridianinG:R=H图1抑制CDKs的海洋天然产物Va