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《CDK5靶向的海洋天然产物hymenialdisine及其衍生物【文献综述】》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。
1、毕业论文文献综述生物技术CDK5靶向的海洋天然产物hymenialdisine及其衍生物摘要：海洋天然产物具有化学结构新颖、生物活性多样、作用机制独特的特性，已成为发现重要先导药物的主要源泉和研制开发新药的基础。本文介绍了海洋天然产物中存在激酶抑制剂，其中hymenialdisine作为一种激酶抑制剂阻碍CDK5的活性过度表达，具有潜力开发成老年痴呆症药物或其前体。因其分子中含有不稳定的溴原子取代基，不具备作为药物分子所要求的稳定结构，故对其结构进行改造有望获得高稳定性、高选择性、高抑制活性的衍生物，高选择性的激酶抑制剂作
2、为药物开发的先导化合物，其毒副作用较低，有利于提高药物后期开发的成功率。关键词：海洋天然产物；CDK5；hymenialdisine；衍生物；激酶抑制剂海洋是目前资源最丰富、保存最完整、最具有新药开发潜力的新领域。近年来海洋天然产物越来越引起科学家们的关注，海洋天然产物与陆生天然产物相比具有更加复杂多样、新颖奇特的结构以及多元化的生物活性和机制。在浩瀚的海洋中存在着大量超乎人们想象的化学结构新颖、生物活性多样、作用机制独特的次生代谢产物,将成为发现重要先导药物的主要源泉和研制开发新药的基础。1海洋天然产物的最大来源者—海绵
3、海绵品种繁多、分布广泛、次生代谢产物复杂多样,是已知海洋天然产物的最大来源。近年来统计资料表明:从海绵中发现的天然产物约占已发现的海洋天然产物总数的38%左右,从海绵中已发现大量的抗细菌、抗真菌、抗肿瘤、抗病毒和免疫调节等活性物质[1]。海绵生物活性物质按照化学结构类型可分为多糖类、聚醚类、大环内脂类、萜类、生物碱类、多肽类、甾醇和不饱和脂肪酸等。如hymenialdisine和debromohymenialdisin是首次从小轴海绵(Axinellasp)中分离得到的含吡咯七元环内酰胺的生物碱类化合物，是天然的CDK5的
4、选择性抑制剂[2]。海绵中存在结构和数量如此丰富的有潜力开发成药物的生物活性物质,使得对海绵的化学成分的研究成为海洋天然产物研究的一个热点和重点领域。2细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)是细胞周期调节的核心,与细胞周期蛋白(Cyclins)、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子(CKIs)等组成细胞周期调控网络系统。CDKs的单体呈非活性构象，首先与其相应的细胞周期蛋白（cyclins）结合成Cyclins/CDKs。组成全酶后仍无活性,CDKs作为催化亚单位,其活性状态由CDKs分子中的Thr
5、、Tyr残基的磷酸化和去磷酸化修饰决定,首先CDKs分子上游的CDK激活激酶(CAK)催化其分子上ATP结合点附近的一个保守的苏氨酸被磷酸化,后再由CAK激活激酶(CAKAK)催化使Thr残基磷酸化和Tyr残基去磷酸化,CDK即被激活,而活化的Thr残基去磷酸化则使CDK失活[3]。目前已发现十多种CDKs，包括控制细胞周期进程的CDK1,2,3,4,6，控制细胞转录的CDK7,8,9和调控神经元损伤的CDK5。都有一个催化核心,均属丝/苏氨酸蛋白激酶家族,此催化核心的磷酸化和去磷酸化决定了细胞周期的运行。2.1细胞周期蛋
6、白依赖性激酶5（CDK5）功能异常导致神经系统功能障碍细胞周期蛋白依赖性激酶5(cyclin-dependentkinase5,CDK5)是细胞周期素依赖的蛋白酶家族中一个特殊成员,既非细胞周期素依赖，也不调节细胞周期，它具有一个特殊的功能即调控神经元损伤。尽管CDK5与其它CDKs在分子结构上很相似，但其活化方式却明显不同于其CDKs家族成员。单体形态的CDK5在真核细胞体内各组织均有分布，但只有脑组织中的CDK5呈现高度的激酶活性[4]。CDK5要与p35、p39等激活因子相结合而被激活，而这些激活因子只特异地分布在中
7、枢神经系统（centralnervoussystem,CNS）中[5]，因此CDK5只在神经元中被激活，在CNS中发挥着尤为重要的作用。CDK5功能异常可导致神经系统功能障碍。除了对正常调控神经功能外，CDK5活性失调或异常分布均对神经元有毒害作用。如CDK5缺失导致脑皮质层状细胞性组构缺陷；CDK5缺陷小鼠运动神经元出现染色质融解、细胞气球样变、核偏位伴随神经丝堆积，表明CDK5缺失神经元存在轴浆运输障碍，因此CDK5功能正常对运动神经元的生存至关重要；在果蝇中，CDK5活性升高或降低均可导致轴突靶向错误和对腹部运动神经
8、靶向识别错误；CDK5的表达下调导致老年性学习记忆减退[6]。而CDK5的过度表达会引发老年痴呆，阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease,AD）的特征性病理改变是神经元内神经原纤维缠结(NFTs)和神经元外老年斑(SPs)的沉积所造成的[7]。NFTs是由过度磷酸化的细胞骨架蛋白(如δ，神经
