α-亚麻酸-阿霉素前药的合成以及抗肿瘤活性研究.pdf

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1、·5242·现代生物医学进展www~shengwuyixue．eomProgressinModernBiomedicineVoL14NO．27SEP．2014doi：10．13241／j．cnki．pmb．2014．27．012OL一亚麻酸．阿霉素前药的合成以及抗肿瘤活性研究冰梁春辉郭焕利姚希梅庞薪莉周四元△(1西安市儿童医院陕西西安710003；2第四军医大学药学系药剂学教研室陕西西安710032)摘要目的：合成具有酸敏特性的0【一亚麻酸一阿霉素前体药物，并观察其抗肿瘤活性以及对肿瘤细胞的靶向性。方法：以Boc—NHNH2、0【一亚

2、麻酸、阿霉素为主要反应原料，先后合成Boc保护的0【．亚麻酰肼、o【一亚麻酰肼和0【一亚麻酸一阿霉素腙键连接物，采用核磁共振、质谱等方法鉴定其结构；采用LC／MS方法研究连接物在不同pH介质中的药物释放行为；采用MTT法观察连接物对人肝癌细胞HepG2、乳腺癌细胞MDA．MB．231和MCF一7细胞的毒性作用。结果：在1一乙基一(3．二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC·HC1)的催化作用下，合成了0【一亚麻酸一阿霉素前体药物，波谱分析提示为目标产物。通过在体外酸性条件下水解连接物，我们发现该连接物具有显著的pH值敏感性。同时在体

3、外细胞毒性实验中，我们发现相比于游离阿霉素，该合成连接物一亚麻酸．阿霉素对HepG2、MDA—MB一231和MCF一7三种肿瘤细胞具有更强的细胞毒性，而且细胞毒性作用可被外源性一亚麻酸抑制。结论：Or．．亚麻酸．阿霉素连接物能经-亚麻酸受体介导靶向于仅-亚麻酸受体丰富的肿瘤细胞，是一种潜在的新型抗肿瘤药物。关键词：．亚麻酸；阿霉素；细胞毒性；肿瘤靶向中图分类号：R284；R730．5文献标识码：A文章编号：1673—6273(2014)27—5242—05TheSynthesisofoL—LinolenicAcid—Doxorubic

4、inConjugateanditsAntitumorActivityinVitrO冰LIANGChun-huLGUOHuan-f,YAOXi-mei1,PANGXin-lit,ZHOUSi-yuanezflXi’anChildren'sHospital,Xi'an,Shaanxi,7100o3,China；2DepartmentofPharmaceutics,SchoolofPharmacy,FourthMilitaryMedicalUniversity,Xi'an,Shaanxi,710032,China)ABSTRACTObjec

5、tive：TopreparethepH·-sensitiveconjugateofa-linolenicacid-doxorubicinandobserveitsantitumoractivityinvitro．Methods：Boc—LH，LHandL—DOXaresynthesizedwiththecatalyst(EDC·HC1)andthemainrawmaterials：BocNHNH2，—linolenicacidanddoxorubicin，andcharacterizedintermsofH1NMRandMASS．Th

6、edrugsreleasecharacteristicwasperformedindiferentpHmediainvitrobythebyLC／MS．ThecytotoxicityefectsofL—DOXonhumanhepatocellularcarcinomacellHepG2，humanbreastcancercelllineMDA-MB一231andMCF一7cellswasmeasuredbyMTTassay．Results：WiththehelpofEDC·HC1．theL—DOXwassynthesized．Thec

7、ytotoxicityofL-DOXonthethreediferenttumorcellswerestrongerthandoxorubicinatthesameconcentration，andcouldbeinhibitedbyaddingthefreeoL—linolenicacid．Conclusion：L-DOXcouldbetargetedtotumorcellsvia-linolenicacidrecep—tor．Itcouldbeanewpotentialanticancerdrug．Keywords：o【一lino

8、lenicacid；Doxorubicin；Cytotoxicity；TumortargetingChineseLibraryClassification(CLC)：R284；R730．5Documentcode：AAr