β-咔啉-金属配合物的合成、抗肿瘤活性以及机理研究.pdf

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1、lS675中山大学博士后研究工作报告13一咔啉一金属配合物的合成、抗肿瘤活性以及机理研究博士后：谭彩萍流动站名：中山大学生物学二级学科：生物化学与分子生物学合作导师：徐安龙教授二零一零年十二月，中山大学，广州December,2010，SunYat-senUniversity,Guangzhou1．3金属配合物作为抗肿瘤药物的研究进展⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．71．4以具有生物活性的化合物为配体的金属抗肿瘤药物的研究进展⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．171．5研究展望和选题意义⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯20参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

2、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯20第二章钌一Norharman配合物的合成、表征以及诱导肿瘤细胞凋亡的研究2．1引言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯272．2实验部分⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．292．3结果与讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯362．4小结⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．50参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯5l第三章钌(II)。肛．咔啉配合物诱导自噬、凋亡以及其相互关系研

3、究3．1引言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．543．2实验部分⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．563．3结果与讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯623．4小结⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯78参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．80第四章钌(II)．肛．咔啉配合物抗肿瘤活性构效关系研究4．1引言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．834．2实验部分⋯⋯⋯⋯⋯⋯

4、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．844．3结果与讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．90VⅡ目录4．4小结⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．96参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．96附录缩写及简称⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．98附件⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯99致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．102VIll论文共分为

5、四章：性人第一章为绪论，简要介绍了癌症的起因以及治疗方法、p-咔啉生物碱的抗肿瘤机理以及研究进展、过渡金属抗肿瘤药物的发展历史以及研究现状、含有生物活性的配体的金属配合物的抗肿瘤研究进展以及本课题的选题意义。第二章中，我们合成了三个通式为[Ru(N-N)2(Norharman)2](S03CF3)2的配合物，其中N-N=2,2’一bipyridine(bpy,1)，l，10一phenanthroline(phen，2)，4，7-diphenyl一1，10一phenanthroline(DIP,3)；Norharman(9H-pyrido[3，4一b]indole

6、)是一种天然来源的p．咔啉生物碱。所有的配合物都经过质谱、核磁以及元素分析等手段进行表征。其中，我们还通过X．射线衍射得到了配合物l和2的晶体结构。接下来，我们详细研究了这些配合物作为潜在抗肿瘤药物的性质，包括细胞对药物的吸收、体外抗肿瘤活性以及诱导肿瘤细胞凋亡的能力。在对所选的4个细胞株的体外MTT筛选中，所有配合物均表现出比顺铂强的抗肿瘤活性。进一步研究表明，它们能将细胞阻滞在GO／GI期，并通过导致线粒体功能丧失以及提高活性氧物质(ROS)水平的途径来诱导HeLa细胞凋亡。第三章中，我们发现以一个13一咔啉衍生物为配体的一系列Ru(II)配合物，摘要[Ru

7、(N-N)2(1一Py-[BC)](PF6)2(N-N=2，2'-bipyridine(bpy,4)，1，10一phenanthroline(phen，5)，4，7．diphenyl．1，10．phenanthroline(DIP,6)；1-Py—pC=1-(2-pyridyl)一p-carboline)能同时诱导肿瘤细胞的自噬和凋亡。这些配合物能够很快进入肿瘤细胞并透过核膜，而且在体外活性筛选中表现了很突出的抗肿瘤活性。其中，配合物6对HeLa细胞的抑制能力为顺铂的约9倍。这些配合物的抗肿瘤活性和它们的亲脂亲油系数、进入细胞的能力以及体外DNA损伤能力相关。它

8、们能以ROS．依赖的方式