铱(III)配合物的合成及长循环制剂抗肿瘤活性研究

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1、广东药科大学硕士研究生学位论文分类号：___________密级：__________UDC：___________铱(III)配合物的合成及长循环制剂抗肿瘤活性研究姓名：万丹学号：2111540122院系：药学院学位类型：专业学位专业：药学研究方向：药物研发与转化导师：刘云军论文提交日期：2018年3月30日论文答辩日期：2018年5月8日学位授予单位：广东药科大学二〇年月I广东药科大学硕士研究生学位论文TheStudyonthesynthesisandantitumoractivityofne

2、wiridium(III)complexesandtheirlong-circulatingliposomespreparationsCandidate：DanWanStudentID：2111540122Affiliation：SchoolofPharmacyAcademicDegreeApliedfor：professionaldegreeofPharmacySpeciality：PharmacySupervisor：YunJun-LiuAssistantSupervisor：DayofDef

3、ence：May2018Degree-Conferring-Institution：GuangdongPharmaceuticalUniversityX20XXII广东药科大学硕士研究生学位论文III广东药科大学硕士研究生学位论文铱(III)配合物的合成及长循环制剂抗肿瘤活性研究摘要随着经济的快速发展，人们的生活水平有了很大的提高，但也带来了很多的问题。就目前对医学的挑战来说，恶性肿瘤的治疗是人们关注的热点之一。肿瘤的治疗可分为化疗、放疗和外科手术，综合各方面的条件人们最先考虑的手段为化疗，而金属

4、抗肿瘤药物顺铂以其良好的治疗效果出现在临床的应用中。但随着治疗的推进出现了一些水溶性差、毒副作用强、选择性差等缺点，科学家们决定寻找新的抗肿瘤药物，开始把目光转向了新的抗肿瘤药物铱金属配合物。本论文合成了5个铱配合物，由于其中3个铱配合物的水溶性差，并不能通过细胞的细胞膜而进入细胞内部，因此没有抗肿瘤的活性。为了克服水溶性差这个缺点，我们改变药物的剂型制备出了具有良好的水溶性和长循环特点的铱配合物脂质体，为后续的相关抗肿瘤药物的合成提供了理论依据。本论文从体外和体内两方面探究了药物的抗肿瘤活性。体

5、外实验采用MTT法对配合物的抗肿瘤活性进行了初步的筛选，发现这些配合物对某些特定的细胞具有良好的活性。随后通过AO/EB染色发现经过配合物及配合物脂质体处理后，细胞的形态发生变化，细胞核固缩变圆。使用流式细胞仪对细胞周期和凋亡的百分比进行定量分析，IV广东药科大学硕士研究生学位论文发现细胞被阻滞在了某个分裂期，导致了细胞发生了大比例的凋亡。采用单细胞凝胶电泳分析配合物及脂质体对DNA的损伤程度，发现配合物及脂质体使DNA出现拖尾现象，说明DNA发生了断裂。采用荧光显微镜或流式细胞仪或高内涵细胞成像

6、仪对细胞内的活性氧、线2+粒体膜电位、Ca、自噬等进行了定性和定量分析，结果表明了活性2+氧水平升高、线粒体膜电位降低、Ca含量升高及诱导细胞发生了自噬现象。也通过免疫荧光法检测了细胞色素c的含量，研究发现由于线粒体膜的破裂，细胞色素c从线粒体释放到细胞质中使其含量增加。最后，采用免疫印迹实验对细胞的凋亡通路进行探究，发现这些配合物和脂质体使Bcl-2家族的促凋亡蛋白的表达增高，抗凋亡蛋白表达量降低，引起了Caspase家族蛋白的激活，导致了细胞的凋亡。这些结果表明了这些铱配合物和脂质体通过ROS

7、介导线粒体凋亡途径引起了细胞凋亡。我们进一步对药物的抗肿瘤活性进行了体内实验研究。我们通过异种移植模型评估药物对肿瘤生长的体内抑制作用。研究发现，给药组的肿瘤相对增长速度变得缓慢、肿瘤的重量较小和肿瘤的抑制率较大和空白组相比较。因此，从体内实验也证实了配合物和脂质体有抗肿瘤的活性。关键词：铱配合物；抗肿瘤；线粒体；细胞凋亡V广东药科大学硕士研究生学位论文TheStudyonthesynthesisandantitumoractivityofnewiridium(III)complexesandth

8、eirlong-circulatingliposomespreparationsABSTRACTDuetotherapideconomicdevelopment,people'slivingstandardshavegreatlybeenimproved,butalotofproblemswerearosen.Concerningaboutthecurrentmedicalchallenges,treatmentofmalignanttumorsisahotspot.Thether