取代苯甲酰基吡唑啉酮酰腙配合物合成及抗肿瘤活性研究

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1、硕士学位论文取代苯甲酰基吡唑啉酮酰腙配合物合成及抗肿瘤活性研究STUDYONSYNTHESISANDANTITUMORACTIVITIESOFSUBSTITUTEDPHENYLMETHYLPYRAZOLONEACYLHYDRAZONESCOMPLEXES左春洋哈尔滨工业大学2015年6月国内图书分类号：Q599学校代码：10213国际图书分类号：577.密级：公开工学硕士学位论文取代苯甲酰基吡唑啉酮酰腙配合物合成及抗肿瘤活性研究硕士研究生：左春洋导师：王路副教授申请学位级别：工学硕士学科、专业：食品科学所在单位：化工学院答辩日期：2015年6月30日授予学位单位

2、：哈尔滨工业大学ClassifiedIndex:Q599U.D.C:577DissertationfortheMasterDegreeinEngineeringSTUDYONSYNTHESISANDANTITUMORACTIVITIESOFSUBSTITUTEDPHENYLMETHYLPYRAZOLONEACYLHYDRAZONESCOMPLEXESCandidate:ZuoChunyangSupervisor:Prof.WangLuAcademicDegreeAppliedfor:MasterofEngineeringSpecialty:FoodScience

3、Affiliation：SchoolofChemicalEngineeringandTechnologythDateofDefence:June,26,2015Degree-Conferring-Institutio:HarbinInstituteofTechnologyI摘要摘要配位化学主要包括功能性配合物的设计合成和相关物理、化学及生物性质的研究，是近代化学最重要的前沿学科之一。具有药学生物功能活性的配合物分子设计是目前应对威胁人类健康—癌症的最主要治疗手段之一“化学治疗”的根本策略。本研究设计合成烟酰胺衍生物异烟肼（维生素类活性胺）与取代苯甲酰基吡唑啉酮亲

4、核加成缩合为亚氨基结构的新型取代苯甲酰基吡唑啉酮酰腙等席夫碱配体及过渡金属配合物；体外进行抗肿瘤实验筛选，比较配体及配合物抗肿瘤活性强弱；建立S180小鼠肿瘤模型，体内研究抗肿瘤功能活性，并通过抗氧化途径、病理学研究方法分析配合物可能的抗肿瘤作用机制及构效关系。本课题研究对于拓宽生物活性胺类和酰腙类席夫碱金属配合物的生物学应用具有重要实践价值，为开发新型化疗药物提供重要的理论及实验依据。主要研究内容如下：本研究通过溶液法共合成十一种未见报道的新型取代苯甲酰基吡唑啉酮酰腙等配体及过渡金属配合物。它们是：（1）四种新取代苯甲酰基吡唑啉酮席夫碱配体：1-苯基-3-甲基

5、-4-对甲基苯甲酰基-吡唑啉酮-5（A1）缩糠胺（L11）、2-氨基-苯并噻唑（L12）；1-苯基-3-甲基-4-对氯苯甲酰基-吡唑啉酮-5（A2）缩异烟肼（L21）、糠胺（L22）席夫碱配体；（2）七种新取代苯甲酰基吡唑啉酮酰腙席夫碱金属配合物：1-苯基-3-甲基-4-氯甲基苯甲酰基-吡唑啉酮-5缩异烟肼席夫碱铜（CuL21）、镍（NiL21）、锌（ZnL21）、铁（FeL21）、钴（CoL21）、铬（CrL21）、锰（MnL21）配合物。通过元素分析、摩尔电导值、红外光谱、紫外电子光谱、差热-热重分析、X-射线衍射以及X-射线光电子能谱等对上述十一种配体及配

6、合物的组成及结构进行表征分析，确定配体及配合物的化学结构及金属配位成键方式。MTT法筛选比较三种配体HL11、HL12、HL21及两种金属配合物CuL21和ZnL21的体外抗肿瘤活性，。通过配合物对人结肠癌LoVo细胞的增殖抑制实验获得配体及配合物均具有较显著的体外增殖抑制作用，其中配合物CuL21的体外抗肿瘤活性最强。建立S180小鼠实体瘤、腹水瘤模型，进行体内抗肿瘤实验研究，结果表明CuL21能够显著抑制小鼠肉瘤S21180的生长。CuL低、中、高剂量组抑瘤率分别达到35.82%、41.19%、37.46%，对腹水型肿瘤的延命率分别达到11.7%、50%、5

7、5%；CuL21对小鼠的胸腺和脾脏指数未产生明显影响；采用HE染色I摘要法、透射电镜及TUNEL法对肿瘤组织进行研究，获得配合物药物处理组中肿瘤组织细胞均发生较高程度凋亡的结论。抗肿瘤机制研究中，对小鼠血清抗氧化水平相关指标MDA、SOD、GSH-px进行研究，发现CuL21能够降低血清中MDA含量并升高血清中SOD和GSH-Px水平；对细胞凋亡线粒体途径相关蛋白表达分析，发现CuL21对肿瘤组织中细胞色素c和caspase3表达水平均具有上调作用。因此获得配合物可能通过降低小鼠体内氧化应激水平，并激活细胞凋亡线粒体途径，即促进细胞色素c释放至细胞质中，从而激活

8、caspase3来诱发细