β-咔啉海洋生物碱的全合成及抗肿瘤活性研究

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1、谨以此论文献给我的导师、家人和朋友们------------------靳慧娟β-咔啉海洋生物碱的全合成及抗肿瘤活性研究学位论文答辩日期：指导教师签字：答辩委员会成员签字：独创声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含未获得或其他教育机构的学位或证书使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文作者签名：签字日期：年月日---------

2、------------------------------------------------------------学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权学校可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。同时授权中国科学技术信息研究所将本学位论文收录到《中国学位论文全文数据库》，并通过网络向社会公众提供信息服务。（保密的学位论文在解密后适

3、用本授权书）学位论文作者签名：导师签字：签字日期：年月日签字日期：年月日β-咔啉海洋生物碱的全合成及抗肿瘤活性研究摘要生物碱是从天然界获得的次生代谢物中的的重要组成部分之一，广泛分布于植物、动物（如非洲蛙）、海洋生物、蓝藻、蕈类，甚至人体的血液、组织中（包括人的大脑、脑脊液、血小板、乳汁、尿液、肝、肾和晶状体）。海洋天然产物是获得抗肿瘤活性化合物的一个重要来源，β-咔啉类生物碱是天然的和合成的吲哚类生物碱中的一大类，具有不同程度的芳构化结构。β-咔啉类生物碱由于其多重的生物活性而引起研究热点。这类化合物具有广泛的药理学应用，

4、包括嵌入DNA、镇静，抗焦虑，催眠，抗惊厥剂，抗肿瘤，抗病毒，抗寄生物，抗微生物活性，以及抗血栓生成作用。本文还简要介绍了β-咔啉类化合物的合成方法，应用最广泛的是Pictet-Spengler反应成环和Bischler-Napieralski合成策略。从天然产物中提取出来的化合物，数量和种类都有限，为解决深入研究和临床应用药源短缺问题，需要对β-咔啉类海洋生物碱进行全合成探索，试图找到有效的合成路线。本课题以从放线菌中提取的海洋天然产物marinacarbolinesA-D和金铁锁根部分离得到天然产物tunicoidine

5、sE为目标化合物，设计并完成了一条以廉价易得的色氨酸、吲哚、丙酮醛、2-苯乙胺、对甲氧基-2-苯乙胺、对羟基-2-苯乙胺为起始原料的经济可行的合成路线。为采用一锅煮Pictet-Spengler反应构建了芳香化β-咔啉环，简化了合成步骤，针对2-苯乙胺、对甲氧基-2-苯乙胺、对羟基-2-苯乙胺、色胺和L-谷氨酸-5甲酯的不同性质，分别采用酯胺交换和通过制备酰氯的方法链接酰胺键，最终合成了天然产物。所有的目标化合物都经过经核磁113共振（HNMR和CNMR）和质谱（HRMS）验证，进一步的活性筛选与新药开发提供了物质基础。对其

6、中marinacarbolinesA-D和化合物7对人肺癌细胞A549肺癌细胞H1299结肠癌细胞HCT116进行了体外抗肿瘤活性测试，实验发现所测试化合物均表现出良好的抗肿瘤活性，3-甲酰基取代的β-咔啉类化合物值得进一步研究。采用计算机辅助药物设计等手段研究了咔啉类化合物与微管蛋白的分子对接，发现marinacarbolinesA和marinacarbolinesD与微管蛋白结合与秋水仙碱结合位点一致，初步认为有微管蛋白抑制活性，为下一步找到替代秋水仙碱的海洋天然产物提供了依据。关键词：β-咔啉；Pictet–Speng

7、ler反应；抗肿瘤活性；合成；分子对接StudyonTheSynthesisandAntitumorAcitivityofMarineβ-CarbolineAlkaloidsAbstractAlkaloidisanimportantpartofthesecondarymetabolitesobtainedinnatural,widelydistributedinnature,includingvariousplants,animals(suchastheAfricanfrog),marineorganisms,cyanoba

8、cteria,mushrooms,andeventhehumanbloodandtissues(includingthehumanbrain,cerebrospinalfluid,platelet,milk,urine,liver,kidneyandlens).Marinenaturalp