β-咔啉类生物碱对微管组装影响及光敏活性的研究

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1、摘要本论文以具有抗肿瘤活性的去氢骆驼蓬碱为先导化合物，在分析了已有的B．咔啉类生物碱构效关系的基础上，对其进行了多个位点的结构修饰，合成了39个衍生物，并检测了这些化合物的体外抗肿瘤活性及对正常细胞的毒性．实验证明，在13．咔啉环9位引入取代基团能提高化合物的体外抗肿瘤活性，把3位侧链上的胺基酰胺化后，可以使化合物对肿瘤细胞产生选择性杀伤作用，而对正常细胞毒性较小。在探索作用机理的实验中，发现具有3位伯胺侧链取代的B．咔啉类生物碱具有促进微管聚合的作用，并初步证明了13．咔啉类生物碱跟微管蛋白的结合遵循二级米氏动

2、力学方程。同时研究了化合物在可见光激发下的光敏活性，发现B．咔啉类生物碱是一种新型的光敏剂，它们能进入细胞核，并嵌入DNA，从而在光敏反应中在DNA内部产生自由基直接对肿瘤细胞基因组DNA进行攻击。关键词：B．咔啉结构修饰抗肿瘤微管光敏AbstractThisthesisstudiedthestmdu地·activityrelationshipofB—carbolinealkaloidsaSantitumoragents,including39synthesizednovelharminederivativesa

3、ndtheircytotoxicitytocRBc∞randnormalcells抽vitrowasassayed．Itwasprovedthatsubstituentinposition-9couldreinforcedthecytotoxicityofthesecompoundsandtheamidatlonoftheside--chaininposition·-3wouldleadtothecytotoxicselectivityofthesecompoundstocancercells．Thisresea

4、rchalsofoundthatB-carbolinealkaloidswithallaminoside-chaininposition-3couldpromotetheassemblyofmicrotubule，andtheirbindingtotubelinsfollowedatwo·-aft'mayMichaelis·-MentonbindingmodelItwasalsofoundthat13-carbolinealkaloidshadphoto·sensitivityundervismlefightir

5、radiation．AsnovelpllotOsc璐itize嚆theywcnprovedabletopenetratethroughtonucleusandintercalateintoDNA,henceleadtoDNAdamageinphoto-dynamictherapy／nvitro．IVKeywords：B—carbolinestructuremodificationantitumormicrotubulephotosensitizerV缩略语AbbreviationsAmp(ampicill的CaC

6、k(calciumchloridnCT-DNA(calfthymUSDNA)DMF(N．N-dimethylformamide)DMSO(dimethylSIItphoxld曲EBCethidiumbromid曲EDTA(ethylenediaminetetraaceticaciddisodiumsalt)FBS(fetaIbovineserum)GTP(guanosine5'-triphosphatesodiumsalt)HCImydrocMoricacid)HEPES(N一2hydroxyethylpiPcr

7、azlne-N’-2．dhanesulfonicacid)IC50(mediainhibitionconcentration)IR(infaredspectrum)加v／froM．AO(mottoamineoxidasOmg(milligram)min(minutc)ml(milliliter)～ⅡT(3·(4，5-dknethythiazol-2-y0-2，5一diphenyltetrazoliumbromidelNaCl(sodiumchloride)Ⅻ(raillionthmetenNMR(NuclearM

8、agneticResonance)Abs(absofptivedensity)PBS(phosphatebufcredsalhe)eDT(photodynamictherapy)PKC(proteinkinaseoPI(pmpidiumiodid曲RPMI1640SDS(sodiumdodecylsulfatc)SCC(∞cond)SD(standarddcviatiom