咔啉衍生物的设计、合成及其生物活性研究

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1、浙江大学硕士学位论文咔啉衍生物的设计、合成及其生物活性研究姓名：朱江伟申请学位级别：硕士专业：药物化学指导教师：盛荣20120302浙江人学硕士学位论文摘要咔啉衍生物的设计、合成及其生物活性研究浙江大学药学院：药物化学2009级硕士研究生：朱江伟导师：盛荣副教授摘要早老性痴呆是严重危害人们健康的重大杀手，当前最主要的治疗药物是AChE抑制剂。Dimebon是已经进入临床III期的AD治疗药物，具有独特的多靶点作用(抑制AChE和BChE、稳定线粒体及神经保护等)，其关键活性结构是Y．四氢咔啉。因此，在保留咔啉母核

2、的基础上，根据AChE的结构特点进行结构修饰，寻找和发现全新结构的咔啉衍生物可以为AD治疗药物研究提供新的思路。AChE具有外周和中心两个结合位点，双分子他克林比单分子他克林活性高1000倍以上，因此本课题分别从丫．四氢咔啉和丫．咔啉出发，以不同种类和长度的链进行连接，设计并合成了27个双分子Y．咔啉类AChE抑制剂。AChE活性测试结果表明，绝大部分二聚体显示出良好的体外AChE抑制活性，4个分子活性接近于多奈哌齐，连接链以8～10个碳原子为佳。前期课题组已经设计合成苯氧茚酮类AChE抑制剂，其中BYYT-25

3、显示出高活性，分子对接研究表明其苄基胺片段可以与AChE催化位点结合。而i,-四氢咔啉具有稠合芳环，能与外周位点结合。因此采用骈合原理，将苄胺片段和Y．四氢咔啉及其生物电子等排体(p．四氢咔啉，吡咯并喹诺酮)等以不同种类的连接链连接，设计并合成了14个咔啉衍生物及其类似物。活性测试结果表明，2．25显示出了较强的体外AChE抑制活性，其IC50值为0．7州，分子对接研究表明它与AChE的外周和中心位点均发生良好的结合．Winterfeldt仿生氧化法是稠合喹诺酮骨架合成的主要方法．本论文发现以DMF为溶剂、氢氧化

4、钠为碱、在室温下，空气存在时，1，2，3，4．四氢-丫．咔啉可以发生Winterfeldt氧化，高效的合成二氢吡咯并【3，2-b】喹诺酮，实验结果表明，2位吸电子取代基(如Boc、Ac、Bz、CBz、Ts)及5位的N．H是氧化反应不可或缺的ITI浙江大学硕．I：学位论文摘要条件．该方法操作简单，收率高，是对1,2，3，4．四氢吖．咔啉的Winterfeldt氧化的首次报道。在此基础上，本论文进一步将N．Boc取代的二氢吡咯并【3，2lb】喹诺酮经酸性脱保护、碱性脱氢两步高收率的合成吡咯并【3，2-b】喳诺酮。关键

5、词：早老性痴呆；AChE抑制剂；咔啉；Winterfeldt氧化；IV浙江人学硕上学位论文AbstractDesign，synthesisandbiologicalevaluationofcarbollneneriVatlvESl1●l●·■CollegeofPharmarceuticalSciences，ZhejiangUniversity：MedicinalChemistry2009GraduateStudent：JiangweiZhuSupervisor：Assoc．Prof．RongShengAbstra

6、ctAlzheimer’Sdisease(AD)isaprogressive，degenerativedisorderofthebraincharacterizedbylossofmemoryandcognition．TheAChEinhibitorswerethemostimportanttreatmentforADinclinic．DimebonhasbeenintroducedintoPhaseIIIclinicaltrialforADtherapybecauseofitsuniquemulti—targe

7、teffect,suchasinhibitionofAChEandBChE，protectionofmitochondriaandneuroprotection．Thekeystructureofbiologicalactivityindimebonistetrahydro-1,-carboline．BasedonthestructurefeaturesofAChE，themodificationoftetrahydro-丫-carbolinewillprovideaseriesofnovelcompoundsf

8、orthetreatmentofAD．ThereweretwobindingsitesintheactivegorgeofAChE(peripheralanionsiteandcentralsite)andbis-tacrinederivativeshowed1000timeimprovementinbindingaffinitycomparedwithmonomerta