抗肿瘤药物的合成与活性.研究

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1、黑龙江大学硕士学位论文抗癌药市场的销售额急剧上升，这些新产品的现有市场份额约为16亿美元，以平均年增长率40．2％计算至U2005年，其市场份额将达N86亿美元，事实上从2000—2005年，整个抗癌药市场可能将翻一倍”。。经过近百年的努力，癌症从“慢性死亡”的恐怖状态能达到今天大体可治愈1／3以上的成果，这当然主要得力于现代医学的发展。近数十年束手术切除和放射治疗效果的驻足不自#之势，使得人们重视于全身作用的化学药物治疗和传统药物治疗，但是迄今的所有抗肿瘤化疗药物几乎无一超出细胞毒作用的范围，

2、毒副作用大大限制了它的广泛应用和疗效的发挥，因此对毒副作用小，来白天然的抗肿瘤药物的研究就倍受关注，特别是对来自高等植物中的抗肿瘤活性成分研究更是方兴未衰，先后发现数十科、几百种具有抗肿瘤作用的植物，因此从天然产物中寻找预防和治疗恶性肿瘤的活性成分始终是药物化学家的热点之一。本论文为姜黄素类抗肿瘤药物的合成及活性研究，姜黄素以其低毒的优点将成为一种很有发展前景的新一代抗癌药，论文以香草醛等七种苯甲醛类化合物及戊二酮的硼化合物为合成原料，在正丁胺的催化作用下，对七种姜黄素类的化合物进行了合成，纯化

3、后进行了红外、核磁等表征，确定所合成化合物的结构。活性实验部分用人体肿瘤细胞进行体外活性筛选。利用MTT法绘制药物作用下的生长曲线研究药物对细胞生长的抑制情况：Hoechst染色法从形态学上观察姜黄素类化合物诱导的HeLa细胞调亡形念；DNA凝胶电泳法从生化学上观察是否出现凋亡典型的DNA梯带。并对这些化合物的构效关系进行讨论。1．2现在临床使用及正在开发的抗肿瘤药物近年来，抗肿瘤药物的发展突飞猛进，发展的药物种类很多，概括说明各类药物的发展情况。第l章绪论1．2．1干扰DNA前体合成及多胺合成

4、的药物1．2．1．1干扰叶酸代谢药物自40年代甲氨蝶岭(MTX)出现后，半个世纪以来，无其它能完全代替此药者，此药能抑制二氢叶酸还原酶(DHFR)，阻止二氢叶酸还原为四氢时酸发挥生理功能．故各种新药多具抗肿瘤DHFR作用，或还有其它作用。药物的发展主要是N换成cH，对后面的氨苯甲酰谷氨酸作某些更换．以克服抗药性及扩大抗瘤谱。1．保留谷氨酸的化合物：(1)乙基去氮氨喋呤(EDAM，伊打皓沙)，能抑制胸苷酸合成酶(TMPS)，目前因对非小细胞肺癌有效而更受关注；(2)洛美曲沙双去氮四氢叶酸，它能抑制

5、甘氨酰胺核苷酸转化酶，对恶性纤维组织细胞瘤、肺鳞瘤、卵巢癌及咽癌有效；(3)甲基四氢高叶酸(5MTHHF)，可抑制蛋氨酸合成酶，限量毒性为骨髓摔制及粘膜炎：(4)Tomudexla为胸苷酸合成酶(TMPS)抑制剂，46例乳癌有效率36％，不良反应主要为白细胞减少，下泄、昏睡、肝酶升高。2．无谷氨酸的化合物：此类莫端无谷氨酸不受载体转运入细胞．故可克服透过性的抗药性。(1)三甲曲沙(TMX)，对头颈癌、胃癌、非小细胞肺癌、乳腺癌等有效：(2)比曲克辛(PTX)，苯环上有两个甲氧基，对泌尿道上皮癌较

6、有效，限制毒性为骨髓抑制i”。1．2．1，2抗嘌呤类1．卤代腺苷(酸)类：(1)氟阿糖腺苷酸(FDB)，它不仅易溶于水：易渗入细隐内，且可渗入DNA中抑制DNA的合成，因有氟不易脱氨，对慢性淋巴白血病、非霍奇会淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤均有效，对毛细胞白血病亦有效；(2)氯脱氧腺苷(CdA)：能耐受腺苷脱氨酶(ADA)，它磷酸化成CdATP可抑制DNA合成，对毛细胞白血病有佳效．对慢性淋巴自黑龙江大学硕士学位论文血病、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤等亦有效。2．嘌呤6环上改变的化合物：(1)脱氧

7、助蚓型酶素(DCF)：本化合物为抗生素，是次黄嘌呤的6元环上加一碳成7坏，为腺苷脱氨酶强力抑制剂，使dATP堆积，阻止腺苷还原酶，因而抑伟IJDNA合成，对毛细胞白血病，包括用过干扰素者，仍有良效，对慢性淋巴白血病及非霍奇盒淋巴瘤等亦有效；(2)噻哗呋啉(TCAR)，体内可代腺嘌呤转变为辅酶1I的同类物，即噻唑一4一羧酰胺嘌呤双核苷酸，抑制磷酸肌苷脱氢酶而阻止鸟苷酸生成．对白血病有效，但可引起高尿酸血症”1。1．2．1．3抗嘧啶类(1)BOF—A2：属于5FU的前药，可释放出3一氰一2，6一二羟

8、吡啶而抑制5Fu的降解，提高血中及瘤内5FU浓度，使疗效更好．对胃癌、乳腺癌、非小细胞肺癌有效。(2)磷乙门冬氨酸(PALA)：为门冬氨酸转羟胺酰化酶的抑制剂，可阻止门冬氨酸与胺结合然后闭环变成嘧啶，而重新合成嘧啶的过程。对人体肿瘤无效，可与5Fu一起使用，提高对结直肠癌疗效。(3)布利喹啉(BUP785)：可抑制线粒体的二氢乳清酸脱氧酶，抑制嘧啶重新合成，对胃癌、结直肠癌有效。1．2．1．4DNA多聚酶抑制剂双氟去甲胞苷(GCB)可结合至IJDNA未端，并再结合一个核苷酸然后使DNA停止延长，