两亲性喜树碱前药的合成、自组装及其抗肿瘤活性的研究

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1、两亲性喜树碱前药的合成、自组装及其抗肿瘤活性的研究Synthesis,Self-assemblyandAnti-tumorActivityofAmphiphilicCamptothecinProdrugs工程领域：化学工程作者姓名：何东旋指导教师：董岸杰教授企业导师：赵书英高级工程师天津大学化工学院二零一七年五月万方数据万方数据独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得天津大学或其他教育

2、机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。学位论文作者签名：签字日期：年月日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解天津大学有关保留、使用学位论文的规定。特授权天津大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。（保密的学位论文在解密后适用本授权说明）学位论文作者签名：导师签名：签字日期：年月日签字日期：年月日万方数据万方数据摘要

3、传统小分子化疗药物通常存在着体内清除快、水溶性差、毒性大、选择性差和多药耐药性等诸多缺点，使化疗药物的临床应用受到限制。近年来发展的纳米药物递送系统很好的解决了这一问题。与传统的化疗药物相比，纳米药物递送系统大大提高了疏水性化疗药物的生物相容性，减小了药物毒副作用及提高药物在肿瘤部位的富集等。然而，纳米药物递送系统的载药量一般较低，且大多数载体本身并没有治疗活性，其在体内可能会对正常组织、器官引起炎症和毒副作用。因此，构建一个无载体的抗肿瘤纳米药物递送体系，可以有效解决纳米药物递送系统存在的上述问题，具有巨大的临床应用前

4、景。本文设计合成了两种两亲性喜树碱前药，该前药具有双药的特性并且在水溶液中能够自组装成纳米线，构建了一种无载体的纳米药物自递送体系，并评价了它们在肿瘤治疗中的效果。本论文的主要研究内容和结论如下：（1）喜树碱（CPT）二硫键键接伊立替康（Ir）前药（CPT-ss-Ir）的合成、自组装及其体外抗肿瘤效果评价。通过双羟基二硫化物将亲水性的伊立替康（Ir）与疏水性的喜树碱键接起来，制备出还原敏感的两亲性喜树碱前药，通过核磁、质谱等手段对分子结构进行了表征和确认；利用其两亲性特性，通过三种制备方式均得到CPT-ss-Ir在水中自

5、组装的纳米线，并通过TEM对结构进行了表征；通过TEM、荧光光谱、高效液相色谱等方法研究了CPT-ss-Ir纳米线在还原剂二硫苏糖醇（DTT）处理下的降解行为和药物释放性能，结果表明，纳米线在还原条件下逐渐解体，快速释放出喜树碱及伊立替康原药分子；细胞毒性试验和共聚焦显微观察结果显示，CPT-ss-Ir纳米线能够有效的进入肿瘤细胞，且在多种细胞系中均具有与喜树碱相当的肿瘤抑制效果。（2）喜树碱二硫键键接吉西他滨（CPT-ss-Gem）的合成、自组装及其体外抗肿瘤效果评估。合成了两亲性双药---喜树碱二硫键键接吉西他滨（C

6、PT-ss-Gem），并在水中自组装形成CPT-ss-Gem纳米线。着重对比研究CPT-ss-Gem纳米线和CPT/Gem物理混合两种给药方式在肿瘤联合化疗中的疗效。研究结果表明：CPT-ss-Gem纳米线与CPT/Gem物理混合给药相比，CPT-ss-Gem纳米线的协同治疗效果优于CPT/Gem物理混合给药。上述两种两亲性特性的无载体自组装纳米药物，能显著改善疏水性药物的溶解性，规避了药物递送载体载药量低及载体本身可能产生的毒副作用等问题，有望成为新一代的纳米药物制剂，且对未来纳米药物体系的设计具有借鉴意义。关键词：化

7、疗、无载体递送系统、喜树碱、两亲性前药、纳米线、还原敏感万方数据万方数据ABSTRACTConventionalsmallmoleculechemotherapydrugsusuallysufferfromseverallimitationsincludingrapidblood/renalclearance,poorwater-solubility,severesideeffectsforhealthytissues,badselectivityandmulti-drugresistance(MDR),etal.Toc

8、hallengetheselimitations,nanodrugdeliverysystemsweredevelopedveryquicklyinrecentyears.Withthehelpofthesenanovectors,thebiocompatibilityofhydrophobicanticancerd