喜树碱衍生物的绿色合成及抗肿瘤活性研究

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1、喜树碱析生物的绿色合成及抗肿瘤活性研究复旦大学硕士学位论文摘要喜树碱是从我国特有树种喜树中分离得到的生物碱，其结构新颖，对多种恶性肿瘤均具有良好的疗效，是近年来发现并应用于临床的最著名的天然抗癌药物之一。我国喜树资源丰富，拥有发展喜树碱生产的最有利的资源优势，因此研究药用喜树碱类化合物的清洁生产工艺并设计开发新型的喜树碱衍生物，可以实现喜树资源的充分利用，具有重大的经济和社会价值。本论文分为三个部分，第一部分为高纯度10一羟基喜树碱生产工艺的改进。通过研究乙酸浓度和光化溶剂对反应的影响，对合成工艺进行改进和优化。结果表明，改进后的方法副产物少，产物易分离纯化，溶剂可回收利

2、用，对环境的污染小，适合大规模生产。第二部分是关于喜树碱结构修饰的研究。我们采取喜树碱前药设计的思路，首次合成了一系列20位酯化的琥珀酸喜树碱衍生物，利用各种手段确证了化合物的结构。体外抗肿瘤活性试验说明，两个前药表现出中等强度的细胞毒性，略小于中间体20．氧琥珀酸喜树碱，远远小于母体化合物一喜树碱。第三部分利用反相HPLC作为检测手段，模拟考察了喜树碱及其四个衍生物在磷酸盐缓冲液生理盐水(pH7．4)中的水解过程，初步研究了各个化合物的水解动力学以及水解产物，比较了pH值对20．氧琥珀酸喜树碱水解过程的影响。实验结果证实，将喜树碱的20位进行酯化可以大大提高E环内酯的稳

3、定性，降低毒副作用大的喜树碱羧酸盐在体内的含量，也说明喜树碱琥珀酸酯衍生物在生理环境下化学性质稳定。关键词：绿色合成资源利用喜树碱10-羟基喜树碱前药琥珀酸酯水解中图分类号：X787喜树碱析生物的绿色合成及抗肿瘤活性研究复旦大学硕士学位论文AbstractCamptothecin，acomplexalkaloidisolatedfromChineseTreecamptothecaacumimta,hasbeenrecognized蠲oneofthemostfamousnaturalanticancerdrugs．Overthelastdecades，interestina

4、ndresearchrelatedtocamptothecinhasgrowntothepointthatnewdevelopmentmayhappenineveryweek．Forourcountryhasthemostadvantagedresourcesupedofity,doingresearchincleanerproductionofclinicallyusedeamptothecinanaloguesandexpoitationofnewdrugswillrealizethecomprehensiveutilizationofcamptothecaacumi

5、nita．Thetreatiseconsistsofthreeparts．Inthefirstsection，10-hydroxycampto—thecinwaspreparedbycamptotheeinthroughoxidationandphotoactivation,andthenpurifiedbysilicagelchromato罂'aphy．Thetotalyieldofthetargetcompoundwithpurityoverthan98．O％was37．7％．Besides，reactionconditionsincludingtheconcentr

6、ationofaceticacidandthesolventsofphotochemicalreactionwerealsostudied．Theimprovedprocessissimplifiedandmoresuitableforpreparationinalar铲scale．AllthesolventsafterdistillationCanbereusedandtheyieldis勰highasinthefirstcycle．Thesecondpartofthetreatiseisstudyonmodificationofcamptothecin．Guidedb

7、yprodrugstrategy,20一O-linkedsuccinate-basedcamptothecinesterderivativeswerefirstlysynthesizedandtheirstructureswerecharacterizedbyLC／MS，NMRandelementanalysis．Invitroeytotoxicitytest，thetwoprodrugswereslightlylesscytotoxicthantheintermediate，whilegreatlylesscytotoxic