氯硝柳胺衍生物的合成及抗肿瘤活性研究.pdf

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1、第27卷第6期化学研究与应用V0I．27．No．62015年6月ChemicalResearchandApplicationJune，2015文章编号：1004—1656(2015)06-0886-05氯硝柳胺衍生物的合成及抗肿瘤活性研究刘会财，胡敏华，李家明，谢迪，左建(安徽中医药大学，安徽省中医药科学院药物化学研究所，安徽合肥230012)摘要：以氯硝柳胺为起始原料，经醚化、亲核取代反应得到目标化合物，采用M，rr法考察所合成化合物对人类乳腺癌细胞(MDA—MB-231)和人类胰腺癌细胞(ASPC．1)的体外抗肿瘤活性。合成了5个氯

2、硝柳胺衍生物，其结构均经IR、‘H—NMR、C·NMR和MS确证。初步的体外抗肿瘤活性结果显示目标化合物9b和9c的抗肿瘤活性强于阳性对照药，其中化合物9b的活性对所测两种肿瘤株的抑制活性均强于阳性对照药，展现出较强的应用前景。关键词：氯硝柳胺；环氧氯丙烷；抗肿瘤中图分类号：0624．2文献标志码：ASynthesisandbiologicalevaluationofniclosamidederivativesasantitumoragentsL／UHui—cai，HUMin—hua，LIJia—ming，XIEDi，ZUOJian(A

3、nhuiUniversityofChineseMedicine；AnhuiAcademyofChineseMedicine，MedicinalChemistryDepartment，Hefei230012，China)Abstract：Thetargetcompoundsweresynthesizedfromniclosamidebyetherificationandnueleophilicsubstitutionreaction．Theanti—tumoractivityinvitroofthesecompoundshavebeens

4、tudiedbyMTrassaywithhumanbreastcancercells(MDA-MB一231)andhu—manpancreaticcells(ASPC-1)．Fivenewcompoundsweresynthesized，andthechemicalstructureswerecharacterizedbyIR，H—NMR，13C—NMRandMS．Preliminaryanti—tumoractivityinvitroresultsshowedthatcompound9a一9dforinhibitoryactivity

5、oftumorcelllinesbydiferences，compounds9band9ehadstrongercellgrowthinhibitoryactionthanthepositivecontroldrug，showingstrongprospect．Keywords：niclosamide；epiehlorohydtin；antitumor氯硝柳胺临床上用于治疗血吸虫、驱除牛肉氯硝柳胺由于存在水溶性低、生物利用度不绦虫、猪肉绦虫和短膜壳绦虫j。近年来有文献高等一系列缺陷使得它不具备理想的药代动力学报道氯硝柳胺还具有通过抑制信

6、号转导与转录激特征¨【，J。药物研究者为了改善上述氯硝柳胺的活因子-3(Signaltransducersandactivatoesoftran缺陷设计合成了一系列氯硝柳胺衍生物。例如：scription-3；STAT一3)的反式激活作用进而发挥抑丁克13,t4]等设计合成了一系列氯硝柳胺磷酸酯，制肿瘤细胞的增殖的作用。。。STAT．3是STAT结构如图1所示，该类化合物具有较好的水溶性，家族重要的成员之一，STAT信号转导通路的活化经代谢可产生氯硝柳胺原药，因此可以作为新型与细胞的增殖、分化及凋亡、血管生成和免疫逃亡水溶性抗肿瘤药物。

7、陈海军等也通过对氯硝柳密切相关。胺进行结构修饰和改造，合成了一系列氯硝柳胺收稿日期：2014-09-25；修回日期：2015-03一l0’基金项目：安徽省自然科学基金项目(1208085MH128)资助；国家创新药物孵化基地项目(2012ZX09401066)资助联系人简介：李家明(1964一)，教授，主要从事药物分子结构修饰与改造。E—mail：lijiaming2004@sina．corn第6期刘会财，等：氯硝柳胺衍生物的合成及抗肿瘤活性研究887衍生物，其中化合物3(图2)能够显著地抑制胞株，c50值分别为0．30~．mol·L一

8、，0．92~,mol·L～，MDA．MB．231异种移植肿瘤在体内的生长，其。0．53txmo]·I～。阳性药物gefitinib对K562、A549、值为1．64M。可提高其溶解度的同时增加其抗A431三