胆酸偶联喜树碱新衍生物的合成及生物活性测定

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1、万方数据UniversityCode：10225RegisterCode：S13674DissertationfortheDegreeofMasterSynthesisandBiologicalActivityofSomeBileacid--basedCamptothecinAnaloguesCandidate：Supervisor：AssociateSupervisor：AcademicDegreeAppliedfor：Speciality：DateofOralExamination：University：ZhaoTeng-

2、feiProfessorLiQing—yongMasterDegreeMedicinalChemistryJune，2013NortheastForestry万方数据摘要本文以喜树碱为细胞毒素集团，胆酸为癌细胞识别集团合成了16个未见报道的胆酸偶联喜树碱新衍生物，并通过取、H1NMR、LC．MS方法确认了化合物结构。目标是为了进一步降低新合成喜树碱类化合物的毒性，增强的血浆中的稳定性，提高对肿瘤细胞选择性及抗肿瘤活性，并测试不同连接链和连接不同胆酸对喜树碱新衍生物活性的影响，寻求最佳的组合方式，我们在前期一系列工作的基础上，利

3、用酯键、酰胺键将四种胆酸通过四种链偶联至喜树碱的10位和20位上，共合成了十六个胆酸偶联喜树碱类化合物，使用的合成方法周期短，反应得率高。对新合成胆酸偶联喜树碱类化合物的体外抗肿瘤活性检测结果显示，在20位引入胆酸的新衍生物表现出了对结肠癌细胞较好的抑制性；对肝癌细胞表现出接近喜树碱的活性，其中G4的IC50值仅为喜树碱的五分之一；对乳腺癌细胞表现出比肝肠癌细胞明显差的抑制性活性。喜树碱对三种癌细胞抑制活性接近，这体现出了喜树碱与胆酸链接后具备了对细胞的选择性。另外连接链的不同，及胆酸的不同都对新衍生物的抗肿瘤活性表现出了影响

4、。选取E2进行肝癌细胞和乳腺癌细胞荧光成像实验，结果显示只在肝癌细胞中发现肉眼可见荧光，并且随着药物浓度的增加，肝细胞中荧光亮度变大，这体现出药物对肝细胞的靶向性及浓度依赖性。H22移植的小鼠体内抑制肿瘤活性实验结果表明，化合物G4的体内抗肿瘤活性优于阳性对照10．羟基喜树碱，并且20位引入胆酸的新衍生物毒性明显降低。在小鼠血清中考察了所得化合物的内酯环稳定性。新衍生物和喜树碱相比，血浆稳定性有了很大的提高。总之，在喜树碱10位或20位引入胆酸都可以提高新衍生物在血浆中的稳定性，在喜树碱20位引入胆酸可以赋予新衍生物对于肝肠细

5、胞的选择性，降低喜树碱衍生物的体内毒性，其中引入鹅脱氧胆酸和脱氧胆酸会大幅度提高新衍生物对肝癌细胞的选择性。关键词喜树碱；胆酸；药物运载体；抗肿瘤万方数据Abstract16newBileacid—basedCamptothecin(CPT)Analoguesweresynthesized，thecompounds、析thcamptothecinasthecytotoxicwarheadandbileacidasthetumorrecognitionmoiety．Thestructuresof16newcamptothecin

6、(CPT)analogueswereidentifiedbyH1NMR,MS，IR．InanattempttoimprovethestabilityoflactoneE-ringofCPTinvivoandtheselectivitytohepatomaandcoloncancercellsandevaluatetheeffectofdifferentlinkchainstothebiologicalactivityofthenewanalogues，basedonourpreviousexperiment,16bileaci

7、d-carnptothecinanalogues、Ⅳithfourdifferentlinkchainswerepreparedbyfacilenucleophicsubstitution,esterificationoradmiration谢thm曲yields，simpletheafterandshortreactiontime．ThecytotoxicityactivitieswereinvestigatedbyMTTassayinvitro．Theresultshowedthatthecompoundsintroduc

8、edbileacidinto20一hydroxylofCPTweregoodinhibitionagainsthumancoloncancercells(HCT-116)；stronginhibitionthatnearlyequalactivityofCPTagainstH