医学论文-非虚假设IV期临床试验的设计与分析.doc

《医学论文-非虚假设IV期临床试验的设计与分析.doc》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在工程资料-天天文库。

1、医学论文■非虚假设IV期临床试验的设计与分析作者：程豪为孙爱民赵国龙【关键词】非虚摘要：H的：论述非虚假设IV期临床试验的设计与分析。方法：按治疗对照差与最小可识别差量的比较建立非虚假设。将临床试验的每个屮心看作一个层，以层样本分数为权作加权平均得综合治疗对照差及其期望和方差。由此构造非虚假设分层设计基本关系式，进血推导出非虚假设IV期临床试验所需样本量和检验统计量。以MonteCarlo方法展示其行为。结果：当最小可识别差量取零时，它还原为传统的虚假设N期临床试验所需样本量和检验统计量，其观测功效与预定功效吻合。结论：这种临床试验可用于建立试药

2、对于有效对照的临床优效性或非劣效性。关键词：有效对照；临床试验；MonteCar1o方法；非虚假设；分层1引言在非虚假设下可对药物疗效作出更为合理的解释[1〜5],这对临床试验的设计、执行和分析提出了更高要求[6,7]o其突出特点是采用有效对照[8~10],以建立试药对于有效对照的临床优效性或非劣效性[11-16]-IV期临床试验着重用于药物上市后评价，一般按样本与总体比较进行统计推断。近年临床试验大多采用多屮心方式，每个屮心常被看作一个层，用随机化前分层设计，结果形成分层数据。为满足非虚假设W期和多屮心的要求，本研究构造非虚假设分层设计基本关系

3、式，进而推导出这种临床试验的设计与分析方法，并以实例说明用法。2原理临床试验的主设计参数是治疗对照差U。它通常是某临床指标，如比例(率)或均数，在样木与总体或试验与对照组之间的差别。设最小可识别差量为△,治疗对照差在IU121△I时被解释为临床可识别的，在IU1<1A

4、吋则否。按U与△的比较建立非虚假设H：及其对立假设Ha：U>An

5、cu

6、效性(clinicalnoninferioritytrial)和劣效性试验(clinicalinferioritytrial);当△二0吋，这还原为统计优效性或劣效性试验。在后一•种场合，H还原为虚假设HO:u=0o半然,对立假设亦可为□=双侧)。在分层设计的临床试验屮，总样本量N分为I层。第i层，i二1,・・・，1,样本量为QiN,Qi是层样本分数，ZiQi二1。设齐层观测的治疗对照差Xi相互独立，来自同一总体,其期望是E(Xi)=u,方差为Var(Xi)=Si2=oi2/(QiN),oi2是个体测量值的方差。观测的综合治疗对照差定义为X二刀i

7、QiXi,即Xi以Qi为权的加权平均。其期望仍是E(X)二u,方差为Wt(X)二工2二工iQi2》i2二1N工iQioi2，简写为艺2二o2/N,。2二刀iQioi2。若H为真，期望为E(X)=A,方差写成工*2二o*2/N,X的抽样分布接近正态，fX(x；A,S^2)=l导2"xp・12X・A工*2在Ha下为fX(x,□，工2)。I型错误概率Q的正态离差是zl・£,II型卩的是zl■卩°令x(zl・Q)是(1水平X的临界值(criticalvalue),得x(zl・a)二A+zl・a工*和x(zl・a)二u・zl・aSo若H为真,N宜满足KJF

8、(D2x(-zl-a)・8fX(x；△，工*2)dxKJF)H二KJF(D』8x(zl-a)fX(x；A,Z*2)dxHJF)3=a若Ha为真，宜满足KJF(D』x(-zl-a)-°°fX(x；u,》2)dxKJF)H二KJF(DH8x(zl・a)fX(x；□，工2)dxKJF)3=1-P由此可见，A-f-zl-aS*=u-zl-aSo这可转换为

9、u・△

10、二zl・u工*+zl・0工或

11、u・△

12、二z」・ao*/N+zl・Po/N或丨u・△I二zl・a1NZiQi。i*2+zl-01NSiQioi2(2.1)这就是非虚假设分层设计基本关系式。由此可解

13、出样本量N二zl・aZiQioi*2+zl・0刀iQi「2u・A2(2.2)为检验H的统计量基于工巴。设工*2二o*2/N估计为S*2=s*2/N得Z=(X-A)/S*或Z=£iQiXi-A/1N£iQisi*2,Z~(0,l)(2・3)这就是用于分层数据的非虚假设检验通式。对于双侧，zl-a宜写成zl-a/2o在这些场合,(2.1)〜(2.3)式稍有变动。3方法有效对照通常指标准疗法，其疗效明确并得到公认。比方说病人对它的应答比例已知是Ei,试药应答比例预期为兀i,疗效改进即治疗对照差是u=U,应答频数为ZQiN。若H为真，应答比例为JT应答频

14、数为JTi*QiNo离差为兀iQiN■兀i*QiN=QiN(兀i■兀代)。设兀i由样本估计为pi,观测的治疗对照差为Xi二pi・Ei,观