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1、医学论文■非虚假设IV期临床试验的设计与分析作者：程豪为孙爱民赵国龙【关键词】非虚摘要：目的：论述非虚假设IV期临床试验的设计与分析。方法：按治疗对照差与最小可识别差量的比较建立非虚假设。将临床试验的每个屮心看作一个层，以层样本分数为权作加权平均得综合治疗对照差及其期望和方差。出此构造非虚假设分层设计基本关系式，进而推导出非虚假设IV期临床试验所需样本量和检验统计量。以MonteCarlo方法展示其行为。结果：当最小可识别差量取零时，它还原为传统的虚假设IV期临床试验所需样木量和检验统计量，其观测功效与预定功
2、效吻合。结论：这种临床试验可用于建立试药对于冇效对照的临床优效性或非劣效性。关键词：有效对照；临床试验；MonteCaNo方法；非虚假设；分层1引言在非虚假设下可对药物疗效作岀更为合理的解释［1~5］,这对临床试验的设计、执行和分析提出了更高要求［6,7］。其突出特点是采用右效对照［8〜10］,以建立试药对于有效对照的临床优效性或非劣效性［11-16］oIV期临床试验着重用于药物上市后评价，一般按样本与总体比较进行统计推断。近年临床试验大多采用多屮心方式，每个中心常被看作一个层，用随机化前分层设计，结果形成分
3、层数据。为满足非虚假设IV期和多中心的要求，本研究构造非虚假设分层设计基本关系式，进而推导出这种临床试验的设计与分析方法，并以实例说明用法。2原理临床试验的主设计参数是治疗对照差「它通常是某临床指标，如比例(率)或均数，在样木与总体或试验与对照组之间的差别。设最小可识别差量为△,治疗对照差在IU1^1A
4、时被解释为临床可识别的,在IU
5、<
6、A
7、时则否。按P与△的比较建立非虚假设H:卩二△及其对立假设Ha:卩>厶或卩<厶(单侧)。当△〉()时,这分别对应于临床优效性(clinicalsuperioritytri
8、al)或非优效性试验(clinicalnonsuperioritytrial);当A<()时，这分别对应于临床非劣效性(clinicalnoninferioritytrial)和劣效性试验(clinicalinferioritytrial);当△二0时，这还原为统计优效性或劣效性试验。在后一•种场合，H还原为虚假设H0:卩二0。当然，对立假设亦可为双侧)。在分层设计的临床试验屮，总样木量N分为I层。第1层，1二1,・・・，1，样木量为QiN,Qi是层样本分数，工iQi二1。设各层观测的治疗对照差Xi相互独立，
9、来自同一总体,其期望是E(Xi)=P,方差为Var(Xi)=Si2=oi2/(QiN),o12是个体测量值的方差。观测的综合治疗对照差定义为X二EiQiXi,即Xi以Qi为权的加权平均。其期望仍是E(X)二卩，方差为Var(X)=X2=ZiQi2Xi2=lNZiQioi2，简写为艺2二o2/N,。2二工iQ2i2。若H为真，期望为E(X)=A,方差写成》*2二o*2/N,X的抽样分布接近正态，fX(x；人，工*2)二1工*2兀exp・l2X・A工*2在Ha下为fX(x,□，工2)。I型错误概率Q的正态离差是z
10、l・£,II型B的是zl-3o令X(zl・Q)是Q水平X的临界值(criticalvalue),得x(zl-a)=A+zl-aS*和x(zl・a)二u・zl・a工。若H为真,N宜满足KJF(D2x(-zl-a)fX(x；△，工*2)dxKJF)》=KJF（D』8x（zl・a）fX（x；△，工*2）dxKJF）』二a若Ha为真,宜满足KJF（D3x(・zl・a)・°°fX(x；u,工2)dxKJF)H二KJF(DU00x(zl・a)fX(x；u,工2)dxKJF)》=1-P由此可见，A+Z1・a工*二U・zl・
11、a工o这可转换为
12、U・△
13、二zl・aY*+zl・BY或
14、u-A
15、=Z1-aa*/N+zl・B。/N或Iu・△I二zl・a1NXiQi。i*2+zl・B1NLiQioi2(2.1)这就是非虚假设分层设计基本关系式。由此可解出样本量N二zl・aL1Q10i*2+zl・BSiQioi2u・A2(2.2)为检验H的统计量基于艺*2。设工*2二o*2/N估计为S*2二s*2/N得Z=(X・A)/S*或Z=SiQiXi-A/lNEiQisi*2,Z~(0,l)(2.3)这就是用于分层数据的非虚假设检验通式。对于双侧，zl
16、-a宜写成zl-a/2o在这些场合,(2.1)-(2.3)式稍冇变动。3方法有效对照通常指标准疗法，其疗效明确并得到公认。比方说病人对它的应答比例已知是g1,试药应答比例预期为兀1,疗效改进即治疗对照差是卩二兀i・E1,应答频数为兀iQiNo若H为真，应答比例为Jii*二&1+A,应答频数为jtpQiNo离差为兀iQiN-兀i*QiN=QiN(兀i"i*)。设兀1由样本估计为pi,观测的治疗对照差为
