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1、非虚假设IV期临床试验的设计与分析作者：程豪为孙爱民 赵国龙【关键词】非虚摘要：目的：论述非虚假设IV期临床试验的设计与分析。方法：按治疗对照差与最小可识别差量的比较建立非虚假设。将临床试验的每个中心看作一个层，以层样本分数为权作加权平均得综合治疗对照差及其期望和方差。由此构造非虚假设分层设计基本关系式，进而推导出非虚假设IV期临床试验所需样本量和检验统计量。以MonteCarlo方法展示其行为。结果：当最小可识别差量取零时，它还原为传统的虚假设IV期临床试验所需样本量和检验统计量，其观测功效与预定功效吻合。结论：这种临床试验可用于建立试药对
2、于有效对照的临床优效性或非劣效性。关键词：有效对照；临床试验；MonteCarlo方法；非虚假设；分层 1引言在非虚假设下可对药物疗效作出更为合理的解释［1~5］，这对临床试验的设计、执行和分析提出了更高要求［6,7］。其突出特点是采用有效对照［8~10］，以建立试药对于有效对照的临床优效性或非劣效性［11~16］。IV期临床试验着重用于药物上市后评价，一般按样本与总体比较进行统计推断。近年临床试验大多采用多中心方式，每个中心常被看作一个层，用随机化前分层设计，结果形成分层数据。为满足非虚假设IV期和多中心的要求，本研究构造非虚假设分层设计
3、基本关系式，进而推导出这种临床试验的设计与分析方法，并以实例说明用法。 原理临床试验的主设计参数是治疗对照差μ。它通常是某临床指标，如比例(率)或均数，在样本与总体或试验与对照组之间的差别。设最小可识别差量为Δ，治疗对照差在
4、μ
5、≥
6、Δ
7、时被解释为临床可识别的，在
8、μ
9、Δ或μ0时，这分别对应于临床优效性(clinicalsuperioritytrial)或非优效性试验(clinicalnonsuperioritytrial);当Δ在分层设计的临床试验中，总样本量N分为I层。第i层，i=1,…,I，样本量为QiN，Qi是层样本分数，∑iQi=
10、1。设各层观测的治疗对照差Xi相互独立,来自同一总体，其期望是E(Xi)=μ，方差为Var(Xi)=Σi2=σi2/(QiN),σi2是个体测量值的方差。观测的综合治疗对照差定义为X=∑iQiXi，即Xi以Qi为权的加权平均。其期望仍是E(X)=μ，方差为Var(X)=Σ2=∑iQi2Σi2=1N∑iQiσi2，简写为Σ2=σ2/N，σ2=∑iQiσi2。若H为真,期望为E(X)=Δ，方差写成Σ*2=σ*2/N，X的抽样分布接近正态，fX(x；Δ,Σ*2)=1Σ*2πexp-1X-ΔΣ*在Ha下为fX(x,μ,Σ2)。I型错误概率α的正态离差
11、是z1-ε，II型β的是z1-β。令x(z1-α)是α水平X的临界值(criticalvalue),得x(z1-α)=Δ+z1-αΣ*和x(z1-α)=μ-z1-αΣ。若H为真,N宜满足〖JF(D〗x(-z1-α)-∞fX(x；Δ,Σ*2)dx〖JF)〗=〖JF(D〗∞x(z1-α)fX(x；Δ,Σ*2)dx〖JF)〗=α若Ha为真，宜满足〖JF(D〗x(-z1-α)-∞fX(x；μ,Σ2)dx〖JF)〗=〖JF(D〗∞x(z1-α)fX(x；μ,Σ2)dx〖JF)〗=1-β由此可见,Δ+z1-αΣ*=μ-z1-αΣ。这可转换为
12、μ-Δ
13、=z
14、1-αΣ*+z1-βΣ或
15、μ-Δ
16、=z1-ασ*/N+z1-βσ／N或
17、μ-Δ
18、=z1-α1N∑iQiσi*2+z1-β1N∑iQiσi2()这就是非虚假设分层设计基本关系式。由此可解出样本量N=z1-α∑iQiσi*2+z1-β∑iQiσiμ-Δ()为检验H的统计量基于Σ*2。设Σ*2=σ*2/N估计为S*2=s*2/N得Z=(X-Δ)/S*或Z=∑iQiXi-Δ/1N∑iQisi*2,Z~(0,1)()这就是用于分层数据的非虚假设检验通式。对于双侧，z1-α宜写成z1-α/2。在这些场合，()~()式稍有变动。 方法有效对照通常指标准疗
19、法，其疗效明确并得到公认。比方说病人对它的应答比例已知是ξi,试药应答比例预期为πi，疗效改进即治疗对照差是μ=πi-ξi,应答频数为πiQiN。若H为真，应答比例为πi*=ξi+Δ，应答频数为πi*QiN。离差为πiQiN-πi*QiN=QiN(πi-πi*)。设πi由样本估计为pi,观测的治疗对照差为Xi=pi-ξi,观测的应答频数为piQiN,观测的离差为QiN(pi-πi*)。若H为真，按二项分布理论，pi的方差为var(pi)=πi*(1-πi*)/(QiN)。给定ξi和Δ得var(Xi-Δ)=var(pi-ξi-Δ)=var(pi
20、)。由Xi-Δ=pi-ξi-Δ=pi-πi*，可知var(pi-πi*)=var(Xi-Δ)，故有离差的方差(QiN)2var(pi-πi*)=QiNπi*(1-π
