二对IV期临床试验的认识误区

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1、Ⅳ期临床试验：新药上市后应用研究阶段(二)对IV期临床试验的认识误区★文／苏炳华魏朝晖临床试验方案详细描述了试验的背景、目的、设计，且从伦理学上、财政上、管理上、科学设计上做出了多方位的考虑，是临床试验的纲领性文件和新药临床试验能否取得成功的决定性因素，同时也是新药申报的正式文件之一。国家食品药品监督管理局2003年9月1日颁布施行的《药物临床试验质量管理规范》(下简称GCP)第十六条指出“临床试验开始前应制定试验方案，该方案应由研究者与申办者共同商定并签字，报伦理委员会审批后实施。”可见临床试验方案在临床试验的重要性。不仅如此，试验方案

2、还是操作手册，用于指导研究者该做什么、不该做什么以及怎么做。Ⅳ期临床试验方案的内容应包括《药物临床试验质量管理规范》第十七条规定的23点，临床试验方案一经确定，在试验过程中一般不宜修改。如果确实需要修改应按照GCP规定的程序列出修改方案，报伦理委员会批准后执行。从上一篇文章中我们已经知道，Ⅳ期临床试验在中国有一个不断发展、完善的过程，在这个过程中，大家对Ⅳ期临床试验产生了一些认识误区。而这些认识误区直接体现在Ⅳ期临床试验方案的撰写上。本文将重点讨论在Ⅳ期临床试验方案设计中容易被忽视的问题。一、Ⅳ床试验的伦理学要求根据GCP第八条：“在药物

3、临床试验的过程中，必须对受试者的个人权益给予充分的保障，并确保试验的科学性和可靠性。受试者的权益、安全和健康必须高于对科学和社会利益的考虑。伦理委员会与知情同意书是保障受试者权益的主要措施。”可见，在药物的临床试验中，保护受试者的权益和安全是其第一个要求我们已经认识到，在药物的研发过程中，Ⅳ期临床试验与I、Ⅱ、Ⅲ期临床试验具有同等重要的地位，因此它对伦理学要求也不容丝毫放松，在方案设计时，也应首先考虑伦理性，即保护受试者的安全。在Ⅳ期临床试验中，我们主要通过以下措施保证受试者的权益。1.临床试验的批件Ⅳ期临床试验的开展必须获得国家食品药品

4、监督管理局的批准，以药物临床试验批件、药品注册批件、药品补充申请批件等为批准依据。2．伦理委员会的审核批准Ⅳ期临床试验方案，必须通过伦理委员会审议，同意并签署批准意见后方能实施。试验进行期间对方案的修改，同样需要得到伦理委员会批准后方可执行。试验期间发生的任何严重不良事件均应在24小时内向伦理委员会报告。3.知情同意书Ⅳ期临床试验中同样需要知情同意书，以告知受试者有关Ⅳ期临床试验的详细情况和其权益的保证措施。受试者必须在自愿的前提下参加试验，本人或其法定代理人须签署知情同意书，研究者及其代表须签署。临床试验必须取得受试者的知情同意书后才可

5、以进行。4．临床试验的机构的选择GCP第三十三条规定“申办者选择临床试验的机构和研究者，认可其资格及条件以保证试验的完成”。对于Ⅳ期临床试验的研究单位和研究者的选择，没有特别的规定，但笔者赞同有关专家的下列建议。·参加临床试验的研究单位大部分是国家药品临床研究机构，应超过总数的50％。·负责临床试验的研究者必须是参加过该药Ⅱ、Ⅲ期临床试验的研究单位。·非国家药品临床研究机构参加的Ⅳ期临床试验，病例数不应超过总病例数的50％。5严重不良事件申办者应与研究者共同迅速研究所发生的严重不良事件，采取必要的措施，以保证受试者的安全。申办者应对临床试

6、验中发生与试验药物有关的损害或死亡的受试者提供保险，承担治疗过程中发生的费用，并提供一定的经济补偿。二、Ⅳ期临床试验的适应症GCP规定试验方案的题目需体现出试验药名称、目标适应症、设计类型和研究目的，这里特别要指出的是：Ⅳ期临床试验的目标适应症，必须在药品注册批件中获准上市许可的适应症范围内，即药品说明书上所规定的适应症。三、Ⅳ期临床试验的试验背景Ⅳ期临床试验的试验背景应包括：临床前研究中有临床意义的发现和与该试验有关的I、Ⅱ、Ⅲ期临床试验和人体药代学的主要结果、已知对人体的可能危险与受益，特别是安全性的关注点，及试验药物存在人种差异的可

7、能，如果必要，还应包括试验药物对于该适应症的治疗基本原理。四、Ⅳ期临床试验的对照、随机化与盲法过去片面的认为Ⅳ期临床试验就是单纯的开放性试验，可以不设对照组，不需要随机化。事实上Ⅳ期临床试验采用什么形式进行，应根据其试验目的而定。如果仅涉及药物的安全性，可以不设置对照组，采用单组开放的设计；如果涉及到药物的疗效评价时，必须设立对照组。有对照组就应该有随机化分组的过程和对盲法形式的要求。双盲或单盲的Ⅳ期临床试验，还应该有揭盲的相关规定。五、Ⅳ期临床试验的入选标准、排除标准我们知道在药物的Ⅱ、Ⅲ期临床试验中，其入选排除标准都是严格规定的，但是

8、药物上市后，其实际使用人群将不会局限在Ⅱ、Ⅲ期临床试验的人群中，因此Ⅳ期临床试验的人群是比较宽的，在入排标准上较Ⅱ、Ⅲ期临床试验是有所放宽的，如年龄、肝肾功能等都会放宽一些。当Ⅳ期临床试验目的