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1、非虚假设IV期临床试验的设计与分析程豪为孙爱民 赵国龙【关键词】非虚 摘要：目的：论述非虚假设IV期临床试验的设计与分析。方法：按治疗对照差与最小可识别差量的比较建立非虚假设。将临床试验的每个中心看作一个层，以层样本分数为权作加权平均得综合治疗对照差及其期望和方差。由此构造非虚假设分层设计基本关系式，进而推导出非虚假设IV期临床试验所需样本量和检验统计量。以MonteCarlo方法展示其行为。结果：当最小可识别差量取零时，它还原为传统的虚假设IV期临床试验所需样本量和检验统计量，其观测功效与预定功效吻合。结论：这种临床
2、试验可用于建立试药对于有效对照的临床优效性或非劣效性。 关键词：有效对照；临床试验；MonteCarlo方法；非虚假设；分层 1引言 在非虚假设下可对药物疗效作出更为合理的解释〔1~5〕，这对临床试验的设计、执行和分析提出了更高要求〔6,7〕。其突出特点是采用有效对照〔8~10〕，以建立试药对于有效对照的临床优效性或非劣效性〔11~16〕。IV期临床试验着重用于药物上市后评价，一般按样本与总体比较进行统计推断。近年临床试验大多采用多中心方式，每个中心常被看作一个层，用随机化前分层设计，结果形成分层数据。 为满足非
3、虚假设IV期和多中心的要求，本研究构造非虚假设分层设计基本关系式，进而推导出这种临床试验的设计与分析方法，并以实例说明用法。 2原理 临床试验的主设计参数是治疗对照差μ。它通常是某临床指标，如比例(率)或均数，在样本与总体或试验与对照组之间的差别。设最小可识别差量为Δ，治疗对照差在
4、μ
5、≥
6、Δ
7、时被解释为临床可识别的，在
8、μ
9、
10、Δ
11、时则否。按μ与Δ的比较建立非虚假设H:μ=Δ及其对立假设Ha:μ>Δ或μΔ(单侧)。当Δ>0时，这分别对应于临床优效性(clinicalsuperioritytrial)或非优
12、效性试验(clinicalnonsuperioritytrial);当Δ0时,这分别对应于临床非劣效性(clinicalnoninferioritytrial)和劣效性试验(clinicalinferioritytrial);当Δ=0时,这还原为统计优效性或劣效性试验。在后一种场合,H还原为虚假设H0:μ=0。当然,对立假设亦可为μ≠Δ(双侧)。 在分层设计的临床试验中，总样本量N分为I层。第i层，i=1,…,I，样本量为QiN，Qi是层样本分数，∑iQi=1。设各层观测的治疗对照差Xi相互独立,来自同一总体，其期望是
13、E(Xi)=μ，方差为Var(Xi)=∑i2=σi2/(QiN),σi2是个体测量值的方差。观测的综合治疗对照差定义为X=∑iQiXi，即Xi以Qi为权的加权平均。其期望仍是E(X)=μ，方差为Var(X)=∑2=∑iQi2∑i2=1N∑iQiσi2，简写为∑2=σ2/N，σ2=∑iQiσi2。 若H为真,期望为E(X)=Δ，方差写成∑*2=σ*2/N，X的抽样分布接近正态，fX(x；Δ,∑*2)=1∑*2πexp-12X-Δ∑*2在Ha下为fX(x,μ,∑2)。I型错误概率α的正态离差是z1-ε，II型β的是z1-β
14、。令x(z1-α)是α水平X的临界值(criticalvalue),得x(z1-α)=Δ+z1-α∑*和x(z1-α)=μ-z1-α∑。若H为真,N宜满足〖JF(D〗x(-z1-α)-∞fX(x；Δ,∑*2)dx〖JF)〗=〖JF(D〗∞x(z1-α)fX(x；Δ,∑*2)dx〖JF)〗=α若Ha为真，宜满足〖JF(D〗x(-z1-α)-∞fX(x；μ,∑2)dx〖JF)〗=〖JF(D〗∞x(z1-α)fX(x；μ,∑2)dx〖JF)〗=1-β 由此可见,Δ+z1-α∑*=μ-z1-α∑。这可转换为
15、μ-Δ
16、=z1-α
17、∑*+z1-β∑或
18、μ-Δ
19、=z1-ασ*/N+z1-βσ／N或
20、μ-Δ
21、=z1-α1N∑iQiσi*2+z1-β1N∑iQiσi2(2.1) 这就是非虚假设分层设计基本关系式。由此可解出样本量N=z1-α∑iQiσi*2+z1-β∑iQiσi2μ-Δ2(2.2)为检验H的统计量基于∑*2。设∑*2=σ*2/N估计为S*2=s*2/N得Z=(X-Δ)/S*或Z=∑iQiXi-Δ/1N∑iQisi*2,Z~(0,1)(2.3) 这就是用于分层数据的非虚假设检验通式。 对于双侧，z1-α宜写成z1-α/2。在这些场合，
22、(2.1)~(2.3)式稍有变动。 3方法 有效对照通常指标准疗法，其疗效明确并得到公认。比方说病人对它的应答比例已知是ξi,试药应答比例预期为πi，疗效改进即治疗对照差是μ=πi-ξi,应答频数为πiQiN。若H为真，应答比例为πi*=ξi+Δ，应答频数为πi*QiN。离差为πiQiN-πi*QiN=QiN(π
