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1、陕西医学杂志2004年6月第33卷第6期537供者淋巴细胞输注治疗白血病的研究进展第四军医大学西京医院输血科(西安710032) 陈 蕤 综述 张献清 审校 对白血病的治疗,目前较好的选择仍是采用慢的非钙依赖的FasöFasLL途径诱导凋亡:如白血病细联合化疗取得完全缓解后,以HLA匹配的骨髓胞高表达Fas抗原,TNFA可以通过Fas抗原诱导凋亡,进行异基因骨髓移植优先杀伤白血病细胞,而正常细胞由于缺乏Fas抗原可(Allo2BMT),这一方案确能以免受损害;③细胞因子介导白血病细胞死亡或生长抑延长
2、白血病患者的生存期。然而不少患者最终还+)制(主要为CD4。如IL22既能活化T细胞、自然杀伤细是会因微量残留病灶(MRD)导致的复发而死亡。胞(NK细胞),促进和增强其杀伤、溶解白血病细胞,也可如何有效治疗Allo2BMT后复发的白血病成为临以诱导TNF、IFN2C及巨噬细胞集落刺激因子(M2CSF)1床所关注的重要问题。自从Kolb等报告首例6的释放,并与这些细胞因子相互作用发挥GVL效应。Allo2BMT后慢性髓系白血病复发的患者,经采在异源T细胞免疫反应过程中,CD+细胞可以分泌多种4用供者淋
3、巴细胞输注(DonorLymphocyte细胞因子,如IL22以及IL212的产生能够增强NK,CD8+Infusion,DLI)诱导可再次完全缓解,开创了同种T细胞的细胞毒活性,增加DLI效应,使患者得到缓解。异基因白细胞输注治疗白血病的先河。随后,DLI2DLI治疗方案的选择已被广泛应用于治疗造血系统肿瘤Allo2BMT后在临床上GVL和GVHD经常相伴发生。如何在保的复发和微小残留病变,并将应用范围逐渐扩展留并加强GVL效应的同时抑制GVHD的发生是目前血液学和移植免疫学所面临的难题。目前临床工
4、作者已在到Allo2BMT后的非复发并发症和未经骨髓移植2此方面做了多方面的探索。预处理患者的过继免疫治疗。至今,全世界已有2.1 合适的输注时机:移植后白血病复发是DLI输数百名异基因骨髓移植后复发的病人接受了这种注的金标准。但什么时候给予DLI能使所发生GVL的作异基因细胞治疗,包括急性髓细胞性白血病、慢性用最大而GVHD的作用小而轻,此点尚无定论。动物实验髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、多发性及许多临床资料表明,移植后过早输注T细胞,能加重骨髓瘤、淋巴瘤等血液系统恶性肿瘤和重度B地GVHD
5、的发生;移植后期输注T细胞,GVHD发生率明中海贫血、范可尼贫血等血液系统非恶性疾病。显下降,故多认为在BMT后30d以后比较合适。1DLI的作用机制2.2 合适的细胞剂量:理论上DLI的量与GVL和现在认为DLI的作用与输入的异体免疫活性细胞诱GVHD呈正相关,但GVL和GVHD的发生受多种因素导的过继性免疫反应有关,这种异源性供者淋巴细胞可影响,GVL和GVHD并无确切的平行关系,在临床上常以介导受者体内一种重要的免疫攻击,即移植物抗白血见到低量DLI后,白血病获得缓解而并无GVHD的发+病(GV
6、L)效应,以消除宿主体内残留的白血病细胞。DLI生。减少输注的淋巴细胞数量和去除CD8细胞成分是减7诱导GVL效应消除白血病复发这一临床现象已得到人少GVHD的两种有效方法,对CML患者输注<1×10ö+们的普遍认识,但其详细机制尚不甚明了。多种移植模型kgT细胞或去除CD8淋巴细胞能很好地防止GVHD发+++和体外实验研究表明T细胞包括CD4Th1、CD8Tc2及生,目前临床预防GVHD的主要方法包括:①去除CD83NK细胞可能是GVL的重要效应细胞。异基因骨髓移T细胞;②T细胞转导自杀基因;③控制
7、T细胞输注量和植后,移植物在宿主体内植活,产生嵌合体,使其可以耐分次低量,逐渐增加输注的细胞量等方法。此外还需考虑受同一种供者来源的T细胞,这些T细胞不能识别宿主供体来源、HLA相合性、疾病种类、白血病复发时的情况、的白血病细胞和非白血病细胞,它们在次要组织相容性DLI治疗的目的等因素。抗原的协同下,通过直接的细胞接触产生异基因反应,这2.3 细胞因子的作用:其中比较重要的有白细胞介种反应可能是异体抗原特异性的,而不是疾病特异性的,素(IL22)及干扰素(IFN)。IL22可加强Allo2BMT的移植
8、但这种反应可以清除宿主体内残存的肿瘤细胞。目前一物抗白血病作用,它可直接激活NK细胞增加抗白血病4,5般认为GVL可能通过以下三种方式发挥作用:①细效应,在T细胞清除后的BMT中也可加强GVL作用。干++胞毒淋巴细胞(CD4,CD8,NK)通过释放钙依赖的穿孔扰素的作用不似IL22明显,但与DLI合用似可加强DLI++)素直接杀伤白血病细胞;②T细胞(CD4,CD8通过缓对Allo2BMT后复发白血病的治疗作用。538陕西医学杂志2004年6月第33卷第
