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1、供者淋巴细胞输注探究进展[摘要]供者淋巴细胞输注(DLI)是治疗异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后复发的恶性血液病患者的有效方法之一。DLI主要通过移植物抗肿瘤效应(GVT)来诱导和维持缓解。在有些病例,DLI诱导的缓解非常持久,并能治愈一些其他治疗方法无效的患者。作者综述了DLI的细胞成分、剂量、疗效、并发症及应用展望。［关键词］供者淋巴细胞输注；移植物抗肿瘤效应；移植物抗宿主病；免疫治疗;综述［中图分类号］R392.4［文献标识码］A［文章编号］1671-7256(2011)02-0229-05doi:
2、10.3969/j.issn.1671-7256.2011．02.039供者淋巴细胞输注(DLI)是指通过输入异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)术后供者的淋巴细胞来治疗恶性疾病的一种方法。其目标是通过移植物抗肿瘤效应(GVT)来诱导和维持缓解。DLI除用于治疗移植后复发外,还可用于预防高危患者移植术后复发。作为T细胞去除移植术后的辅助治疗,DLI可用于治疗植入失败、病毒感染及移植后淋巴组织增生紊乱性疾病,促进移植后免疫功能重建［1-3］。1DLI的细胞成分19最近的证据表明,除T细胞(供者或受者源)外,其余细
3、胞成分对移植物抗白血病（GVL）和移植物抗宿主病（GVHD）亦有重要作用。因此,DLI的细胞组成影响着疗效［4］。通常地,DLI细胞成分是通过采集未经动员的外周血获得,约含有2×108个单个核细胞,其中约50%为CD3+细胞,此外还含有B细胞、树突细胞和其他细胞［5］。由于确切的GVL效应机制未明,未纯化的DLI能提供一系列异基因反应细胞及其他免疫辅助细胞。这样可能会增加DLI的疗效,但也经常与GVHD的发生相关。理想的细胞成分应能最大限度地发挥GVL疗效和尽量降低GVHD。CD4+细胞可能是诱导GVL效应而无GVH
4、D的最关键的细胞。纯化富集CD4+细胞的DLI已经在治疗复发的慢性粒细胞白血病（CML）和骨髓瘤患者中显示疗效,而无明显GVHD［6］。Soiffer等［7］进行了一个预防性使用纯化富集CD4+细胞与未经纯化富集的DLI治疗T细胞去除移植术后的白血病/骨髓增生异常综合征(MDS)患者的对比研究,结果显示纯化富集CD4+细胞提高无病生存率,减少了GVHD的发生。19DLI细胞成分的另一争议的方面是采集前是否采用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）动员。因为骨髓衰竭是DLI的并发症之一,增加了DLI中的干细胞成分可以减少这种
5、风险的假设似乎是合理的。G-CSF动员除了明显增加CD34+干细胞的数量外,也使CD3+细胞数量增加近3倍,并对细胞因子的表达有着重要影响,包括增加IL-10、转化生长因子-β和IFN-α的水平［8］。这些细胞因子的改变促进了辅助2型T细胞分化,增加了调节性T细胞,扩展了不成熟的抗原提呈细胞(APC),所有这些均可能有利于降低急性GVHD的发生。然而,从西雅图研究小组的比较研究中未能证明，采用G-CSF动员的DLI在防止骨髓衰竭的发生上的优越性［9］。G-SCF动员的DLI是否会影响GVL的诱导仍有待进一步研究。2D
6、LI的剂量关于DLI的细胞剂量,许多研究使用（1~3）×108个单个核细胞(MNC)•kg-1[范围在(0.1~15)×108MNC•kg-1]。多数研究因为病例数太少而不能准确地得出DLI的细胞剂量与急性白血病的疗效关系。然而,DLI的细胞剂量和发生GVHD之间的关系在复发的CML患者中得到较好的研究。在Mackinnon等［10］对22例复发CML患者的研究中,DLI的初始剂量为(1~10)×106个T细胞•kg-1,然后视病情给予逐步递增的剂量,约86%患者最终获得完全缓解(
7、CR),只有1例患者发生急性GVHD。因此,剂量递增的策略能明显减少GVHD的发生。正如预计的一样,分子学和细胞遗传学复发的CML患者更可能对较低T细胞剂量的DLI治疗有反应,而血液学复发的病人需要较高的细胞剂量［10］。但是,应该强调,这种策略可能需要6�1912个月,因此只适用于惰性疾病患者。而对移植后的急性白血病患者,剂量递增的DLI似乎只对疾病负荷较轻的患者有效(如移植治疗缓解后的高危患者)。从现有的资料看,除CML外,其他疾病无明显的剂量及治疗反应的关系［11-13］。同样,似乎DLI治疗剂量和GVHD亦无
8、明显相关［13］。多数的DLI研究中使用了足以诱发GVHD或GVT的相对高的细胞剂量。在一个日本的研究中,虽然没有发现明确的DLI细胞剂量和GVT的关系,但GVHD更易于发生在T细胞>5×107kg-1的剂量(而在<7×107kg-1没有发生致命的GVHD)［14］。研究者建议DLI起始剂量为1×107个T细胞•kg-1。尽管许多学
