氢溴酸沃替西汀的合成.pdf

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1、第28卷第1期化学研究与应用Vo1．28．No．12016年1月ChemicalResearchandApplicationJan．，2016文章编号：1004—1656(2016)01-0124-05氢溴酸沃替西汀的合成郭培良，王波，崔阳文(1．成都倍特药业药物研究院，化学合成部，四川成都610041)摘要：2一硝基氯苯和2，4--"I~基苯硫酚缩合得到2，4-二甲苯基-2．硝基苯硫醚，再经过铁粉还原成2，4-二甲苯基-2-氨基苯硫醚，再与Ⅳ，Ⅳ_二(2壤【乙基)_4．甲基苯磺酰胺缩合得到含沃替西汀主体结构的化合物1。(2．(2，4

2、-二甲基苯硫基苯基)4一对甲苯磺酸基哌嗪，再经过脱保护、成盐、即可得到氢溴酸沃替西汀，合成总收率达到70％。关键词：沃替西汀；抗抑郁；合成；中图分类号：0624．6文献标志码：ASynthesisofvortioxetinehydrobromideGUOPei—liang，WANGBo，CUIYang—wen(1．ChengduBrilliantPharmaceuticalDrugResearchInstitute，theMinistryofchemicalsynthesis，Chengdu610041，China)Abstract：

3、Vortioxetinehydrobromidewassynthesizedfr0m1一chloro一2nitrobenzeneand2，4-dimethylbenzenethiolto~ve(2，4-dim—ethylphenylthio)nitrobenzene，whichwassubjectedtoironandammoniumchloridetoafford2·[(2，4-dimethylpheny1)thio]aniline，~llowedbycondensationwithN，N-his(2一chlorethy1)-4一m

4、ethylbenzenesulf0namidetoaffordthecompound1一[2一(2，4-dimethylphe—ny1)thio]phenyl-4·tosylpiperazine．Thiscompoundwasobtainedthroughdeprotectionandsaltformationwithaloverallyieldofa—b0ut6O-70％。Keywords：vortioxetine；antidepressants；synthesis世界卫生组织提出：抑郁是世界上第四大健选择性5-HT3再摄取抑制剂(

5、SSRIs)或5-HT3去康问题，预计到2020年将成为第二大健康负甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)相比，沃替西汀担¨j。氢溴酸沃替西汀(Vortj0xetineHydmbr0一对去甲肾上腺素和多巴胺能神经元几乎没有影mide，LUAA21004，商品名：Brinlellix)是由丹麦灵响J。多项临床试验表明沃替西汀对于疗MDD北制药公司(Lundbeck)和日本武田制药公司的有效性、安全性和耐受性良好。(Takeda)联合研发，于2013年09月由美国药品氢溴酸沃替西汀化学名为：1-[2-(2，4-甲基苯食品监督管理局(FDA)

6、批准上市，用于成人重度硫基)苯基]哌嗪氢溴酸盐(1一[2-(2，4-dimethyl—抑郁症(MDD)和广泛性焦虑症(GAD)治疗’的phenylsulfany1)phenyt]-piperazinehydrobromide)，药物，。其主要通过增加中枢神经系统(CNS)的分子式为C8H：：N2SHBr，相对分子量为379．36，五羟色胺(5-HT3)浓度发挥抗抑郁作用，与其他结构式如图1所示。收稿日期：2015-09-29：修回日期：2015一l1-30联系人简介：郭培良(1979-)，男，助理工程师，主要从事药物研发和工艺改进研究

7、。E—mail：ybbh8009@163．corn126化学研究与应用第28卷图4文献报道的氢溴酸沃替西汀合成路线之三Fig．4ThereportedsynthesisrouteforVortioxetinehydrobromide在参考文献的基础上，我们根据沃替西汀的合物7和化合物1O经过缩合成环反应制得化合结构特点，以易得的化工品为起始原料，设计如下物2，然后通过氢溴酸解离TsO．得到自由碱(化合的合成路线(图5)：2．硝基氯苯(化合物4)和2，4．物3)，再与氢溴酸成盐、精制即可得到氢溴酸沃替二甲基苯硫酚(化合物5)经缩合制得化

8、合物6，再西汀，总收率70％。该工艺在保证产品收率和质将硝基还原为氨基得到化合物7；同时以二(2．氯量的同时兼具安全简单、低毒环保、经济有效及易乙基)胺盐酸盐(化合物8)与对甲苯磺酰氯(化合于工业化的优点。物9)反应制得