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1、抗抑郁药盐酸度洛西汀的合成工艺改进演讲人：唐立明指导老师：关丽萍何晓强(荆楚理工学院化工与药学院,湖北荆门448000） 化学试剂,2010,32(3),266～268主要内容1、摘要2、合成部分3、合成原理4、实验部分5、结果与讨论1摘要以2-乙酰噻吩为起始原料,经5步反应制得抗抑郁症药物度洛西汀。目标化合物1经HNMR、13CHMR、MS和IR确证,并用毛细管电泳法检测其光学纯度。总收率12.11%,光学纯度96.17%。本方法优化了反应条件,提高了收率,适合工业化生产。2合成部分1、相关介绍：度洛西汀(Du
2、loxetine,商品名Cymbaita,1)，化学名是（S）-（+）-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺草酸盐，其合成路线可归纳为两条：Deeter路线[1-3]是以2-乙酰噻吩为起始原料,与二甲胺盐酸盐进行曼尼希反应,然后经过还原,得到的胺基醇，在氢化钠存在下，与1-氟萘缩合,最后经过N-去甲基化得到目标产物。Wheeler路线[4-5]主要是合成3-氯-1-(2-噻吩基)-1-丙醇,与甲胺进行取代反应,生成N原子上甲基单取代的胺基醇,再与1-氟萘缩合,生成目标化合物,省去了N-去甲基化的过程
3、。但是合成3-氯-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的步骤较长、收率不高、原料及所用试剂价格较高,同时为了得到光学活性中间体,需采用不对称合成和酶诱导拆分,成本高、不适宜工业生产。本研究在Deeter路线的基础上进行了工艺改进,优化了反应条件,操作简便、收率提高,适合工业生产,合成路线如下所示。2、改进工艺后目标产物1合成路线：3合成原理1,mannich反应曼氏反应的应用方位很广，不但醛酮的活泼氢可以进行反应，其他化合物如羧酸、酯、酚或其他含有芳环体系的活泼氢都可以。化学法：一对合成的外消旋体由于在非手性条件下，物化学
4、性质相同，普通的分离方法如蒸馏、重结晶等在这种情况下是无能为力的。因此要设法先将一对对映体变成非对映体，然后再借用二者物化性质的区别，将它们分开、制纯，再分别将非对映体分解，得回两个纯的对映体。2、外消旋化合物的拆分这种方法一般需要被拆分的分子中有一个易发生反应的基团，如羧基、碱基等，然后让它们与一个纯的(+)或(-)光活化合物反应，形成盐，这样就形成了一对非对映体。例如一对D-和L-酸的外消旋体，使它们和一个分子的自然界取得的纯的光活D-碱反应：ⅰ和ⅱ是非对映体，可用结晶法分开，然后用一个强酸处理，即可分别得到纯
5、的D-酸和L-酸。按照这一方法，理论上只要分子中有一个容易发生反应的基团，都可进行拆分，但最普遍使用的是酸碱基团。经常使用的光活碱有奎宁、马钱子碱等；光活性的酸有酒石酸、樟脑磺酸等。这些自然界的光活性酸碱称为拆分剂。3、化合物（5）在氢化钠存在下与1-氟萘缩合机理化合物1的合成机理第一步：中间产物第二步：化合物7第三步：化合物74实验部分1.1主要仪器与试剂MP500D型显微熔点测定仪；IFS255红外光谱仪；GCMS-QP5050A气相质谱联用仪;SSQ-710型质谱仪;ARX-300核磁共振仪;Mercury-
6、300核磁共振仪;241MC分光旋光仪;毛细管电泳仪.2-乙酰噻吩(工业级);其他试剂均为化学纯。1.2实验方法1.2.13-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐(3)的制备将20.0g(0.16mol)2-乙酰噻吩(2)16.8g(0.21mol)二甲胺盐酸盐、9.5g(0.32mol)多聚甲醛和40mL异丙醇置于100mL三颈瓶中,滴加5滴浓盐酸,使pH为3～4,控温在78℃,加热回流6h。停止反应,自然冷却至室温,冷冻过夜,抽滤,滤饼用冷异丙醇洗至白色,得32.0g白色晶体。收率91.7%,m.p18
7、0～181℃(文献[6]值:收率73%,m.p.182～184℃)。1.2.23-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇(4)的制备在500mL三颈瓶中加入30.8g(0.14mol)化合物(3),200mL甲醇和50mL蒸馏水中,搅拌溶解后,滴加215mol/L氢氧化钠水溶液至pH为8.5左右,在2h内分批加入共15.1g(0.28mol)硼氢化钾,控制温度在38℃左右,反应12h。减压蒸除甲醇,用150mL乙醚萃取,用无水硫酸钠干燥后,蒸除乙醚,得24.5g白色晶体,收率94.5%。m.p.71～72℃(文献[
8、6]值:72～74℃)。1.2.3(S)-(-)-3-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇(5)的制备在250mL茄形瓶中,加入22.2g(0.12mol)化合物(4)和160mL无水乙醇,搅拌溶解后,加入18.3g(0.12mol)(S)-(+)-扁桃酸,搅拌溶解,加热回流015h,冷却至室温,冷冻析晶。抽滤,少量无水乙醇洗滤饼,得19.4g白色针状晶体
