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《对盐酸度洛西汀的合成工艺改进分析_1》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在应用文档-天天文库。
1、从本学科出发，应着重选对国民经济具有一定实用价值和理论意义的课题。课题具有先进性，便于研究生提出新见解，特别是博士生必须有创新性的成果对盐酸度洛西汀的合成工艺改进分析摘要：目的合成盐酸度洛西汀。方法以2-乙酰基噻吩、盐酸二甲胺和多聚甲醛为起始原料，经Mannich反应、硼氢化钠还原、手性拆分、成醚、单甲基化、成盐、两次重结晶等七步制得抗抑郁药盐酸度洛西汀，并对原工艺进行了改进。结果及结论目标化合物的总收率为：%，结构经质谱、核磁共振氢谱及元素分析等确证，纯度可达99％，本路线反应条件温和，原料来源方便，成本低，并经中试验其收率仍在24％左右，说明可以
2、进行工业化生产。关键词：药物化学；制备；化学合成；度洛西汀【Abstract】ObjectiveTosynthesisduloxetineThesynthesisstartedfromcommerciallyavailableof-acetylthiophenebyasequenceofreactionsincludingMannichreaction,reductionbysodiumborohydride,resolutionwithL-(+)-mandelicacid,etherificationwith1-fluoronaphthalene,
3、methylation,saltformationwithhydrochloricacid/ether,dualThefinalproductwasfullycharacterizedbyHPLC-MS,1HNMR,elementanalysis,IR,UVandDTA.Theoverallyield%inhundredsgramsThisapproachismoreapplicableforindustrialproductioncompared课题份量和难易程度要恰当，博士生能在二年内作出结果，硕士生能在一年内作出结果，特别是对实验条件等要有恰当
4、的估计。从本学科出发，应着重选对国民经济具有一定实用价值和理论意义的课题。课题具有先进性，便于研究生提出新见解，特别是博士生必须有创新性的成果withthereportedmethod.【Keywords】medicinechemistry;preparation;chemicalsynthesis盐酸度洛西汀(6)，化学名为(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺盐酸盐，是一种对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取有双重抑制作用的抗抑郁药，商品名为Cymbalta。XX年9月经美国FDA批准治疗重型抑郁症,临床上用其盐酸盐。X
5、X年9月，美国FDA批准了补充适用证，用于治疗糖尿病性外因神经疼痛。1合成路线笔者参考文献［1～6］，通过分析比较，选取了一条适合工业化生产的路线，并对其进行了改进：在合成(R,S)-N,N-二甲胺-3羟基-3-(2-噻吩)-1-丙胺(2)时，采用了未见报道的还原方法，将溶剂改为1:1的乙醇和水克服了专利上的原料溶解不完全，还原不彻底，以至于无法进行下步的手性拆分的关键问题；手性拆分时，选用廉价易得的(S)-madelic课题份量和难易程度要恰当，博士生能在二年内作出结果，硕士生能在一年内作出结果，特别是对实验条件等要有恰当的估计。从本学科出发，应着
6、重选对国民经济具有一定实用价值和理论意义的课题。课题具有先进性，便于研究生提出新见解，特别是博士生必须有创新性的成果acid对消旋的产物进行拆分，并通过对溶剂的筛选，选用乙醇作为盐的重结晶的溶剂，得到光学纯度99%以上的盐酸度洛西汀，从而克服了文献专利上光学纯度低的问题。同时，在成盐时使用低温的条件下浓HCl成盐，避免了文献中使用浓盐酸引发副反应，得不到预计产物的问题。通过对工艺的改进，实验室合成285g最终产品时，六步的总合成产率高达%。合成线路见图1。图1合成线路实验部分熔点用XT5显微熔点测定仪，温度计未经校正，Arian00MHz核磁共振仪，
7、Agilent1100series型液质联机，RukerSmartApex型X-射线衍射仪，WZZ-2S数学自动旋光仪。.1-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐(1)的制备在10L的三口瓶中，加入715ml()2-乙酰基噻吩，674g()二甲胺盐酸盐，293g()多聚甲醛,65ml浓盐酸和2900ml异丙醇，加热,搅拌回流，1h后有大量白色固体析出，6h后停止反应。TLC监测原料反应完全，Rf=(正已烷：乙酸乙酯=5:1)待反应液冷却，滤集固体，用250ml×3乙醇洗涤，将白色固体抽真空干燥16h，得白色晶体1380g。收率%,mp:℃～℃。1HNMR：
8、(CDCl3)δ(m,2H),(s,6H),(m,1H),(m,1H)，(m,1H),.93(d,J=1H)
