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1、盐酸度洛西汀的合成工艺改进【关键词】药物化学；制备；化学合成；度洛西汀Animprovedsynthesismethodofduloxetinehydrochloride【Abstract】ObjectiveTosynthesisduloxetinehydrochloride.MethodsThesynthesisstartedfrommerciallyavailableof2-acetylthiophenebyasequenceofreactionsincludingMannichreaction,reductionbysodiumboro
2、hydride,resolutionandelicacid,etherificationethylation,saltformationentanalysis,IR,UVandDTA.Theoverallyieldsscale.ConclusionThisapproachismoreapplicableforindustrialproductionparedethod.【Keyedicinechemistry;preparation;chemicalsynthesis盐酸度洛西汀(6)，化学名为(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-
3、噻吩基)-1-丙胺盐酸盐，是一种对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取有双重抑制作用的抗抑郁药，商品名为Cymbalta。2002年9月经美国FDA批准治疗重型抑郁症,临床上用其盐酸盐。2004年9月，美国FDA批准了补充适用证，用于治疗糖尿病性外因神经疼痛。1合成路线笔者参考文献［1～6］，通过分析比较，选取了一条适合工业化生产的路线，并对其进行了改进：在合成(R,S)-N,N-二甲胺-3羟基-3-(2-噻吩)-1-丙胺(2)时，采用了未见报道的还原方法，将溶剂改为1:1的乙醇和水克服了专利上的原料溶解不完全，还原不彻底，以至于无法进行下步的手
4、性拆分的关键问题；手性拆分时，选用廉价易得的(S)-madelicacid对消旋的产物进行拆分，并通过对溶剂的筛选，选用乙醇作为盐的重结晶的溶剂，得到光学纯度99%以上的盐酸度洛西汀，从而克服了文献专利上光学纯度低的问题。同时，在成盐时使用低温的条件下浓HCl成盐，避免了文献中使用浓盐酸引发副反应，得不到预计产物的问题。通过对工艺的改进，实验室合成285g最终产品时，六步的总合成产率高达24.1%。合成线路见图1。图1合成线路（略）2实验部分熔点用XT5显微熔点测定仪，温度计未经校正，Arian600MHz核磁共振仪，Agilent1100s
5、eries型液质联机，RukerSmartApex型X-射线衍射仪，R：(CDCl3)δ1.98(m,2H),2.35(s,6H),2.63(m,1H),2.70(m,1H)，5.20(m,1H),6.93(d,J=3.0Hz1H)4H,6.97(t,1H),7.21(m,1H)。2.2N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-丙胺(2)的制备在10L三口瓶中，分别加入1290g2-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐1(5.85mol)，4L乙醇和2L水，使1全部溶解。室温搅拌，慢慢加入211.5gNaOH,调pH值为11～12，然后加入220
6、g(5.58mol)硼氢化钠，室温搅拌过夜。TLC监测反应完全，加入2.5L丙酮，搅拌20min,减压蒸去乙醇，有白色固体析出，抽滤得1043g白色固体，56℃烘干两天，得产品1012.6g,产率93.5％,mp:77.3℃～79℃，LC-MS（ESI）:m/z186.1(M+H)+。1HNMR(CDCl3)δ1.90～1.97(m,2H),2.53(s,6H),2.56(m,1H),2.64(m,1H),5.19(m,1H),6.92(m,1H),6.96(m,1H),7.21(m,1H)。2.3(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-
7、噻吩)-丙胺(3)的制备在2L锥形瓶中，加入435g(2.86mol)(S)-扁桃酸，50℃溶于715ml乙醇，然后将扁桃酸的溶液慢慢滴加入溶有881.7gN,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-丙胺的4800ml甲基叔丁基醚的溶液中，不断有白色固体析出，浆状液加热回流45min，然后室温下搅拌1h，过滤，白色固体用250ml×3甲基叔丁基醚洗，滤饼用无水乙醇进行重结晶2500ml×2次。干燥得817.5g扁桃酸的盐。［α］20D(C=1，甲醇)=29.5°。2.4(S)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺(4)的
8、制备在带有机械搅拌和回流冷凝管的10L三口烧瓶中，于25℃分别加入340g(1.83mol)(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-丙胺(3)、2L干燥
