探析度洛西汀中间体的合成

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1、浙江大学硕士学位论文度洛西汀中间体的合成姓名：赵贵财申请学位级别：硕士专业：化学工程指导教师：杨立荣20050501浙江大学硕士学位论文摘要度洛西汀，化学名为(S)．肛甲基．3．(1-萘氧基)．3．(2．噻吩)一1。丙胺，是一种对5一羟色胺和去甲肾上腺素的再吸收有双重抑制作用的抗抑郁药。3．甲胺一1．(2一噻吩)。丙醇是度洛西汀合成中最主要的中间体。按照起始原料的不同，通过三条路线可以合成3．甲胺．1一(2．噻吩)．丙醇。本文选取了以噻吩为起始原料的路线进行了详细的研究，通过傅克酰基化、还原反应、碘代反应、胺解反应四步

2、反应制备3．甲胺一1一(2一噻吩)-丙醇。本文着重研究了以傅克酰基化为主的合成路线。噻吩和3一氯丙酰氯在氯化铝的催化作用下，发生酰基化反应合成了3一氯一1．(2-噻吩)．丙酮。通过大量实验，我们优化了这一步的反应条件：即在0。C，CH2C12为溶剂，反应2小时，摩尔bLAICl3：3-氯丙酰氯：噻吩=1．5：1：1。特别是在后处理上，我们的创新之处在于：将上述产物通入HEl进行加成反应，促使副产物向产物转化，极大提高了产物收率，收率达87％，高于文献报道的39％的收率，并且不用纯化，直接用于下一步反应。我们也对其他反应

3、步骤进行优化，得到了最佳的反应条件。为了降低成本，避开碘代反应，我们采取了在反应釜内直接进行胺解反应的方法。最后的总收率略高于上述的路线。与原来的路线比较，这个方法降低成本，操作简化，易于实现工业化。关键词：度洛西汀；傅克酰基化；噻吩；3-氯丙酰氯：3-甲胺．1．(2-噻吩)．丙醇浙江大学硕士学位论文AbstractDuloxetine，(s)-N-methyl-3-(1-naphthalenyloxy)-3一(2一thienyl)一1-propanamine，isused∞anantidpresssantbyinhi

4、bitingthereuptakeofnompinephrineandserotonin．3-methylamino-1一r2-thienyl)-propanolisthemostimportantintermediateduringsynthesmofDuloxetine．Accordingtostartmaterial，therearethreesynthesisroutines．Primaryworkhasbeendonetotheroutinewhichstartfromthiophenc．Startingfr

5、omthiopheneand3-chlompmpinylchloride，3-methylamino-1一(2·thianyl)-propanolwaspreparedbyFriedel．-craftsacylation，reduction，iodizationandaminelysisKeystudyfocusedonroutinestartingfromFriedel-craftsacylationofthiophene．CatalyzedbyAluminiumtrichloride，3-chloro一1一(2-t

6、hienyl)-propanonewaspreparedthrou曲theacylationbetweentbiopheneand3-chloropropinylchloride．Afterpractice，optimizedconditionsachieved：atO℃，react2hr,CH2C12“solvent，morerateAlCl3：3-chloropropionylchloride：thiophene=1．5：1：1．Aftertheadditionofhydrochloricgas，improveme

7、nthasobtainedgreatlyinYield，becauseoftransformationofby-producttomainproduct．FinaUNtheYieldis87％，higherthantheoriginalreportedliterature．Theproductwillgotonextreactionwithoutanypurification．WestillstudyOllotherreactionstepsandachieveoptimizedconditions．Aminelysi

8、sinhighpressurereactorwastakenforavoidiodizationandcutcost．TheoverallYieldishigherthantheroutinementionedabove．Comparedtooriginalroutine，thismethodnotonlyreducecost，b