探析法昔洛丰关键中间体的合成研究

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1、浙江大学硕士学位论文法昔洛丰关键中间体的合成研究姓名：魏常喜申请学位级别：硕士专业：化学工艺指导教师：戴立言201006浙江大学硕士学位论文摘要概述了抗病毒药物的研究进展，重点对核苷类抗病毒药物的发展及其临床应用进行了介绍，在此基础之上对新一代抗病毒药物法昔洛韦的合成方法作了较为详尽的综述。针对目前法昔洛韦合成路线中存在N．7位异构体的缺点，设计了新的合成方法，该方法需要用到关键的中间体2．【2．(2．氨基．6一氯．9H．嘌呤。9．基)乙基】一1，3．丙二酸二乙酯，然后该中间体经过还原、酯化、脱氯，得到目标产品法昔洛韦。论文针对该关键中间体自行设计了两条合成路线。路线一

2、以2．氨基．6一氯嘌呤为起始原料，通过与2一羟乙基丙二酸二乙酯发生Mitsunobu反应制得，该路线中2．羟乙基丙二酸二乙酯自己制备；路线二以2．氨基．6．氯嘌呤、氯乙醇和丙二酸二乙酯为原料，2．氨基．6．氯嘌呤和氯乙醇在DIAD和三苯基膦作用下经过Mitsunobu反应得到2．氨基．6一氯．9．氯乙基嘌呤，之后与丙二酸二乙酯发生烷基化反应得到该关键中间体。上述两条路线中的Mitsunobu反应为关键的反应步骤，该反应在中性条件下进行，中性条件下2．氨基．6．氯嘌呤不存在N．7异构体，从而避免了关键中间体2一【2．(2．氨基．6．氯．9H一嘌呤．9．基)乙基】．1，3．

3、丙二酸二乙酯N．7位异构体的产生，最终避免法昔洛韦N．7位异构体的生成。同时，论文采用两种方法合成路线一中用到的必需中间体2．羟乙基丙二酸二乙酯，并优化了工艺条件。方法一，溴乙醇经过羟基保护、与丙二酸二乙酯烷基化、脱保护，得到2．羟乙基丙二酸二乙酯，烷基化过程中采用甲苯为溶剂，用碳酸钾做碱代替文献中的乙醇钠或氢化钠，避免了丙二酸二乙酯的二烷基化，以季铵盐和碘化钾为催化剂，加快了反应进行，整条路线总收率为52．2％，方法二以乙二醇单苄醚为原料，经过溴化、与丙二酸二乙酯烷基化、脱苄基得到2．羟乙基丙二酸二乙酯，整条路线总收率为40．2％。最后，2．氨基一6一氯嘌呤和氯乙醇在

4、DIAD和三苯基膦作用下经过Mitsunobu反应得到2一氨基一6一氯-9一氯乙基嘌呤，之后与丙二酸二乙酯发生烷基化得到关键中间体2-[2·(2一氨基一6一氯一9H-嘌呤．9．基)乙基】．1，3．丙二酸二乙酯，总收率为Ⅱ浙江大学硕士学位论文摘要59％，其结构由核磁及质谱来确定。关键词：抗病毒药物；合成；法昔洛韦；丙二酸二乙酯；烷基化；碘化钾；羟基保护；2一氨基．6．氯嘌呤；Mitsunobu反应111浙江大学硕士学位论文AbstmetAbstractThispapersummarizedtheresearchanddevelopmentofantiviraldrugs．

5、Theresearchanddevelopmentandclinicalapplicationsofnucleosideanaloguesantiviraldrugsaswellasthesyntheticmethodsandclinicalapplicationsofanewantiviraldrug，famciclovir,weredescribedindetml．Anewsyntheticrouteoffamciclovirinwhichthekeyintermediatepropanedioicacid，2一【2-(2-amino一6一chloro一9H—pur

6、in一9-y1)ethyl]一1，3-diethylesterunderwentreduction，esterificationanddechlorinationtogivefamciclovirwasdesignedtoovercometheshortcomingsofthepresentsyntheticroutesduetotheirformationofN-7positionisomer．Twosyntheticroutesweredesignedtosynthesizethekeyintermediate．InthefirstrouteitWasprepare

7、dthroughMitsunobureactionbetween2-hydroxyethyldiethylmalonate(self-made)and2-amino-6一chloropurineusedasthestartingmaterial．Inthesecondroute，itwaspreparedbyalkylationofdiethylmalonatewith2-amino··6··chloro--9--chloroethylpurinewhichwasobminedthroughMitsunobureactionof2-ami