阿昔洛韦的合成及其制剂.ppt

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1、阿昔洛韦的合成及其制剂的设计性实验研究药学技能实验教学中心廖昌军一、实验目的掌握阿昔洛韦制剂成型工艺研究的思路和方法掌握阿昔洛韦制剂质量标准研究的思路和方法熟悉阿昔洛韦合成路线设计思路和方法了解阿昔洛韦的质量标准研究和药效学评价方法二、实验内容阿昔洛韦的制备、制剂及质量研究理论讲解阿昔洛韦的分散片制备及质量研究实验方案设计阿昔洛韦分散片的制备1阿昔洛韦分散片的质量检查1阿昔洛韦分散片的制备2阿昔洛韦分散片的质量检查2三、阿昔洛韦（Aciclovir）1、理化性质别名：无环鸟苷、开链鸟嘌呤核苷、开糖环鸟苷、适患疗、无环鸟嘌呤核苷、无环鸟嘌呤等化学名：9-(2-羟

2、乙氧甲基)鸟嘌呤分子式：C8H11N5O3分子量：225.21熔点：256℃-257℃1、理化性质本品为一极弱的酸，游离酸为白色结晶性粉末；无臭，微溶于水、乙醇，不溶于三氯甲烷、乙醚，37℃的钠盐为冻干的白色球状物，易溶于水，5%溶液酸碱度为11，酸碱度降低可析出沉淀，相对稳定。阿昔洛韦（Aciclovir）2、病理毒理阿昔洛韦是一种最常用的广谱抗病毒药，体内和体外对单纯性疱疹病毒hsv-1、hsv-2，水痘带状疱疹病毒（viv）、eb病毒（ebv）、巨细胞病毒（cmv）及乙肝病毒等具抑制作用，但不影响人体和其他哺乳动物正常的细胞活动。可用于带状疱疹、唇疱疹、

3、生殖器疱疹、单纯性疱疹角膜炎等疾病的治疗。阿昔洛韦（Aciclovir）2、病理毒理本品进入疱疹病毒感染的细胞后，与脱氧核苷竞争病毒胸苷激酶或细胞激酶，药物被磷酸化成活化型阿昔洛韦三磷酸酯，然后通过二种方式抑制病毒复制：①干扰病毒DNA多聚酶，抑制病毒的复制；②在DNA多聚酶作用下，与增长的DNA链结合，引起DNA链的延伸中断。阿昔洛韦（Aciclovir）2、病理毒理该品对病毒有特殊的亲和力，但对哺乳动物宿主细胞毒性低。体外细胞转化测定有致癌报道，但动物实验未见致癌依据。某些动物实验显示高浓度药物可致突变，但无染色体改变的依据。本品的致癌与致突变作用尚不明确

4、。大剂量注射可致动物睾丸萎缩和精子数减少，药物能通过胎盘，动物实验证实对胚胎无影响。阿昔洛韦（Aciclovir）3、药物动力学口服吸收差，生物利用度约为15%～30%（由胃肠道吸收）。进食对血药浓度影响不明显。能广泛分布至各组织与体液中，包括脑、肾、肺、肝、小肠、肌肉、脾、乳汁、子宫、阴道粘膜与分泌物、脑脊液及疱疹液。在肾、肝和小肠中浓度高，脑脊液中浓度约为血中浓度的一半。药物可通过胎盘。该品蛋白结合率低（9%～33%）。该品主要经肾由肾小球滤过和肾小管分泌而排泄，约14%的药物以原形由尿排泄，经粪便排泄率低于2%，呼出气中含微量药物。思考：如何提高口服生物

5、利用度？阿昔洛韦（Aciclovir）4、不良反应阿昔洛韦一般耐受性良好，偶有头晕、头痛、关节痛、皮疹、恶心、呕吐、腹泻、胃部不适、食欲减退、口渴、白细胞下降、蛋白尿及尿素氮轻度升高、皮肤瘙痒等，长期给药偶见痤疮、失眠、月经紊乱。局部用药有其轻度刺激症状，静脉滴注外渗可引起局部炎症和静脉炎。阿昔洛韦（Aciclovir）5、药物相互作用1.静脉给药时与干扰素或甲氨蝶呤（鞘内）合用，可能引起精神异常，应慎用。2.静脉给药时与肾毒性药物合用可加重肾毒性，特别对肾功能不全者更易发生。2.丙磺舒可减少该品静脉给药时药物自肾小管的分泌，使血药浓度增高，消除半衰期延长，毒

6、性增加。3.与齐多夫定合用可引起肾毒性，表现为深度昏睡和疲劳。丙磺舒、β内酰胺类可提高该品的血药浓度。该品与氨基糖甙类合用，可增加肾毒性。该品与丙磺舒竞争性抑制有机酸分泌，并用丙磺舒可使该品的排泄减慢，半衰期延长，体内药物量蓄积。阿昔洛韦（Aciclovir）6、药物制剂阿昔洛韦滴眼液：8ml：8mg。阿昔洛韦眼膏：3%。阿昔洛韦片：200mg。注射用阿昔洛韦钠：250mg。阿昔洛韦乳膏：3%。阿昔洛韦的几种常见制剂阿昔洛韦（Aciclovir）7、禁忌老年人：由于生理性肾功能的衰退，该品剂量与用药间期需调整。对该品有过敏史者禁用。肝、肾功能异常者需慎用。孕妇

7、勿口服或静脉注射，可外用。孕妇禁用；静脉滴注时间不少于1h。注意：国家药品不良反应监测中心病例报告数据库数据显示，阿昔洛韦导致急性肾功能损害和头孢拉定导致血尿的问题依然突出。四、实验方案设计包括：阿昔洛韦分散片处方设计阿昔洛韦分散片制备工艺阿昔洛韦分散片质量标准。1、药物制剂设计原则：安全性原则：药物本身的安全性，近年来的辅料问题，剂型问题。有效性原则：应确保有效，靶向性提高有利于有效性的保证。可控性原则：药物的质量可控（生产可控和产品质量可控）。稳定性原则：药物制剂应保证其有效期（一般要求两年）顺应性原则：医生，患者应能接受。2、分散片分散片系指在水中可迅速

8、崩解均匀分散的片剂。（结合了片剂与液体