探析恩替卡韦关键中间体的合成工艺改进

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1、探析恩替卡韦关键中间体的合成工艺改进张望华（联化科技股份有限公司，浙江台州318000）摘要：文章分析了一种以（IS,2R）-2-［（苄氧基）甲基］-3-环戊烯-1-醇为原料，合成恩替卡韦关键中间体（（2R,3S,5S）-5-［2-［［（4-甲氧基苯基）二苯甲基］氨基］-6-苄氧基-9H-喂呤-9-基】-3-苄氧基-2-［（苄氧基）甲基】环戊酮）的改进工艺，通过氢谱测试确证产物结构，该种改进合成工艺与传统合成工艺相比，不仅操作工艺更加简便，而且产率显著提高，实现恩替卡韦关键中间体的大批量生产。关键词：恩替卡韦关键中间体；合成工艺；改进.1八—刖目目前，世界上慢性乙型肝炎病毒感染者多

2、达3亿，其中我国感染者为1.3亿左右，根据世界卫生组织统计表明，每年有200万左右的慢性乙型肝炎病毒感染者死亡，世界卫生组织己经下降乙型肝炎列为世界第九大死因，尤其是我国，乙肝病毒携带者超过世界的三分之一，感染慢性乙型肝炎病毒感染者中，有三分之一的感染者逐渐转变为慢性肝炎、肝硬化、肝癌。由于乙型肝炎病毒的复制只有高速率特点，病毒在受感染的干细胞中长期存活，并且乙型肝炎病毒聚合酶变异之后产生了抗药性，想要彻底清除病毒非常网难。恩替卡韦是一种能够有效抑制乙肝病毒复制的脱氧鸟嘌呤核苷类似物，对于抑制肝脏病毒的复制只有非常重要的作用。虽然,恩替卡韦关键中间体合成线路较多，但是普遍存在反应步

3、骤长、产率低、催化剂价格昂贵等缺点，不利于恩替卡韦的大批量生产。文章探索了一种改进的恩替卡韦关键中间体合成工艺，对传统多不反应合成工艺进行改进与优化。因此，文章针对恩替卡韦关键中间体合成工艺改进的研究只有非常重要的现实意义。1实验部分1.1实验仪器与试剂实验仪器：采用Bruker-AC-400（400MHz）核磁共振仪；X-4数字显示显微熔点测定仪，温度没有经过校正；GQ105型管式离心机；HP-1无油真空泵；wates2996高校液相色谱仪；DL-380E超声波清洗机。主要试剂：原料为（IS,2R）-2-［（苄氧基）甲基］-3-环戊烯-1-醇；采用加氢氧化钾固体重蒸的方法制备无水

4、毗啶与污水三乙胺；采用马峰炉高温再生分子筛干燥制备无水N，N-二甲基乙酰胺；采用五氧化二磷与二氯甲烷回流制备无水二氯甲烷；采用金属钠、乙与四氢呋喃冋流制备无水乙醚、无水死四氢呋喃。1.2合成路线恩替卡韦关键中间体的合成路线如下图所示：1.3合成步骤1.3.1合成（IS,2R，3S，5R）-2-［（苄氧基）甲基］-6-氧杂二环［3.1.0］己-3-醇（3）。在氮气环境中，将5.1g（IS,2R）-2-［（苄氧基）甲基］-3-环戊烯-1-醇（2）加入到100mL三井烧瓶中，再添加10mL无水CH2CL2与0.133g双乙酰丙酮氧钒，进行磁力搅拌，静置lh后添加19mLt-BuOOH的C

5、H2CL2,在室温下搅拌4h，采用TLC监测反应状况，当混合液温度降至0°C吋，添加30mL饱和Na2SO3溶液，在室温条件下距离搅拌2h,静置分布水层、有机层，采用CH2CL2进行萃取，冇机层合并之后采用食盐水进行洗涤，用无水Na2SO4进行干燥处理，减压浓缩之后获得棕红色液体，产率为87.4%。1.3.2合成（IS,2R,3S,5R）-3-苄氧基-2-［（苄氧基）甲基］-6-氧杂二环［3.1.0］己烷（4）。在氮气环境中，将100mL无水THF与3.45g氰化钠键入到500mL三颈烧瓶中，进行搅拌，在10°C冰水浴中，滴加75mL棕红色液体的无水四氢呋喃液，在室温条件下进行反应

6、，3h后添加9.5mL苄溴与0.49g催化量的（C4H9）4N,在室温条件下进行充分搅拌，采用TLC监测反应状况。在三颈烧瓶中添加10mL无水乙醇，搅拌lOmin后，将溶剂蒸发掉，分别加入120mL水、120mL乙醚，用乙醚洗涤水相，将乙醚层合并，采用无水Na2SO4进行干燥处理，减压后浓缩获得棕红色汕状物，硅胶柱纯化浓缩获得棕红色物质，产率为73%。1.3.3合成（IS,2S,3S，5S）-5-（2-氨基-6-苄氧基-9H-嘌呤-9-基）-3-苄氧基-2-［（苄氧基）甲基］环戊醇（5）。在氮气环境下，将0.227gLH、60mLN,N二甲基乙酰胺、11.51gO-6?基鸟嘌呤，进

7、行磁力搅拌，在120°C条件下加热lh,冷却后添加35mL无水N,N二甲基乙酰胺，在145°C条件下反应4h,采用TLC监测反应状况，冷却至室温后添加1.6mL醋酸、300mL乙酸乙離，采用饱和盐水进行洗涤，采用无水MgS04进行干燥，浓缩后获得黄色粘稠物，采用硅胶柱层析获得淡黄色汕状物，再用乙酸乙酯、石汕醚混合溶液进行两次结晶，产率为41%。1.3.4合成（IS,2S,3S，5S）-5-［2-［［（4-甲氧基苯基）二苯甲基］氨基］-6-苄氧基-9H-嘌呤-9-基］-