替诺福韦的合成工艺改进

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1、药学实践杂志2009年第27卷第1期31#论著#替诺福韦的合成工艺改进刘嘉,李科,孙海玲,冯继禄(第二军医大学药学院药物化学教研室,上海200433)摘要目的:改进替诺福韦的合成工艺。方法:以亚磷酸二乙酯和多聚甲醛经缩合、酯化得到对甲苯磺酸羟甲基磷酸二乙基酯(4)。另以缩水甘油合成碳酸丙烯酯,与腺嘌呤反应得到9-(2-羟丙基)腺嘌呤(7),在叔丁醇钠作用下与(4)经缩合、水解等反应制得抗病毒药物替诺福韦。结果:优化后的制备工艺成本低,操作简便,对环境污染减少。结论:新工艺的产率达到30%,适合工业生产。关键词替诺福韦;合成

2、;工艺改进中图分类号:R914文献标识码:A文章编号:1006-0111(2009)01-0031-03ImprovementofsyntheticprocessoftenofovirLIUJia,LIKe,SUNHa-iling,FENGJ-ilu(DepartmentofMedicinalChemistry,Schoolofpharmacy,SecondMilitaryMedicalUn-iversity,Shanghai200433,China)ABSTRACTObjective:Toimprovethesynthe

3、ticprocessoftenofovir.Methods:P-toluenesulfonicaciddiethoxyphosphorylmethylester(4)waspreparedfromdiethylphosphateandparaformaldehydebycondensationandesterification.9-(2-hydroxy-propyl)adenine(7)wassynthesizedbyreactionofadenineandpropylenecarbonate.Inpresenceof(C

4、H3)3CONa,compound(7)wasconnectedwithcompound(4),andthenhydrolyzedtotenofovir.Results:Thetechniquewassuccessfullyimprovedduetoitslowcost,easieropera-tionandlesspollutiontotheenvironment.Conclusion:Theoverallyieldoftheimprovedsyntheticprocesswas30%,whichismoresuitab

5、leforindustrialproduction.KEYWORDStenofovir;synthesis;technicalimprovement替诺福韦酯(tenofovirdisoproxilfumarate,替甲基溴硅烷反应后水解得到粗品(2),经柱层析分诺福韦双异丙酰氧基甲酯富马酸盐),化学名为离后得到(2)的纯品,此路线操作繁琐、不易控制,(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基]-1-甲基乙氧基]总收率低。º以腺嘌呤与碳酸丙烯酯缩合,在强碱甲基]膦酸双(异丙酰氧基甲基)酯富马酸盐,是一氢化钠的作用下发生

6、缩合反应,经柱层析后水解获可口服的开环核苷酸单膦酸酯的前药,结构式如得目标化合物。本实验改用较为温和的叔丁醇钠,图1(1)所示,口服吸收后迅速转变成替诺福韦避免了氢气的生成,适合工业生产,且采用水洗处[1](PMPA,2)。PMPA被证实对人类免疫缺陷病理,避免过柱损失,设计了如图1所示路线,使得操毒HIV及其他逆转录酶病毒具有广谱的抗病毒活作简化,成本降低,提高了收率。性,已于2001年经美国FDA批准用于临床治疗艾1实验部分[2]滋病的药物。另外替诺福韦酯正在进行针对慢[3]性乙型肝炎病毒HBV感染的临床试验,希望作1

7、.1对甲苯磺酸羟甲基磷酸二乙基酯(4)将亚为抗乙型肝炎的一线治疗药物或与其他抗乙型肝磷酸二乙酯3(3100g,21mmol),多聚甲醛(0183炎药物联合应用。g,27mmol),TEA(014mL)和甲苯(11mL)的混合文献报道PMPA(2)的合成路线主要有两物回流反应3h后,冷却至-10e,缓慢加入TsCl[4~6]条:¹以(R)-乳酸异丁酯为原料,经羟基保护,(318g,20mmol)和TEA(412mL),滴毕,升至室酯还原,磺酰化后与腺嘌呤缩合,经水解得带手性中温。反应6h后,停止反应过滤,滤液用水和饱和心开环

8、核苷,以DMF为溶剂缩合生成(8),再与三NaCl洗涤,无水MgSO4干燥,过滤,浓缩。得微黄色油状物(4)(4167g,收率7215%),直接用于下一步反应。作者简介:刘嘉(1980-),男,硕士研究生.E-mai:lnudt_liujia@hotmai.lcom11.2R-9-羟丙基腺嘌呤(7)将5