替拉瑞韦的合成工艺改进.pdf

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1、第28卷第2期化学研究与应用Vo1．28．No．22016年2月ChemicalResearchandApplicat!onFeb．．2016文章编号：1004-1656(2016)02-0276-05替拉瑞韦的合成工艺改进魏兴辉，单环宇，娄恒桥，许天明。，毛侦军(1．浙江大学化学系，浙江杭州310007；2．浙江禾田化工有限公司，浙江杭州310023；3．浙江省化工研究院有限公司，浙江杭州310023)摘要：(2s)-2一环己基．Ⅳ．(2一吡嗪基羰基)甘氨酰-3一甲基一L一缬氨酸(2)与(IS，3aR，6aS)一八氢环戊烯并[C]吡咯-1-羧酸乙酯盐酸盐(3)缩合得到(1S，3aR

2、，6aS)-2一((2s)一2-(((2s)-2一环已基一2-(吡嗪羰基)氨基)乙酰基)氨基)-3，3一二甲基．1-氧代丁基)一八氢环戊二烯并[C]吡咯-1·羧酸乙酯(5)，5水解得到(1S，3aR，6aS)一2一((2．s)-2-(((2s)-2一环己基一2-(吡嗪羰基)氨基)乙酰基)氨基)一3，3-二甲基一1一氧代丁基)一八氢环戊二烯并[C]吡咯-1一羧酸(6)，此中间体再与(3s)-3．氨基一Ⅳ-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐(4)经过酰胺化、戴斯一马丁氧化得到替拉瑞韦(1)，反应总收率为64％，HPLC色谱纯度99．9％。关键词：替拉瑞韦；抗丙肝药；合成中图分类号：0623．7

3、6文献标志码：AImprovedprocessforthesynthesisoftelaprevirWEIXing—hui'，SHANHuan—yu，LOUHeng-qiao，XUTian—ming’，MAOZhen-jun(1．Departmentofchemistry，ZhejiangUniversity，Hangzhou310007，China；2．ZhejiangHetianChemicalCo．，I,td，Hangzhou310023，China；3．ZhejiangResearchInstituteofChemicalIndustryCo．Ltd，Hangzhou3100

4、23，China)Abstract：Telaprevir(1)waspreparedby(2S)-2一cyclohexyl—N一(2-pyr~inylcarbony1)glycyl一3一methyl—L—Valine(2)throughone—potcondensationwith(1S，3aR，6aS)-octahydrocyclopenta[C]pyrrole一1一carboxylicacidethylesterhydrochloride(3)，hydrolysiswithNaOH，anotherone—potcondensationwith(3S)一3-amino—N-cycl

5、opropyl-2一hydroxy—Hexmmmidehydrochloride(4)，Dess—Martinoxi—dationwithoverallyieldof64％andtheHPLCpurityof99．9％．Keywords：telaprevir；anti—HCVdrug；synthesis替拉瑞韦(te]aprevir，1)，化学名为(1S,3aR，制HCV病毒的复制，并完成修复宿主对HCV的6aS)一(2S)一2一环己基-Ⅳ．(吡嗪甲酰基)甘氨酰基一天然免疫学应答，从而达到治疗的目的。2011年3一甲基．L一缬氨酰基．N一[(1S)．1．[(环丙胺基)氧基5月首次经美

6、国FDA批准上市，临床用于治疗成乙酰基]丁基]八氢环戊[C]吡咯-1一甲酰胺，是美人慢性丙型肝炎，商品名INCIVEKL1。国Vertex制药公司开发的一种丙型肝炎病毒目前报道有替拉瑞韦中间体的合成路线主要(HCV)NS3／4A丝氨酸蛋白酶抑制片剂，可通过抑有以下三种。收稿日期：2015-08-15；修回日期：2015—11-06联系人简介：魏兴辉(1980一)，男，高级工程师，主要从事有机合成及工艺研究。E-mail：weixinghui@189·cn第2期魏兴辉，等：替拉瑞韦的合成工艺改进277路线一：0BCCH2CI2：OH+O．2<=>{{O{jO：K，OOcH3oHO

7、OH

8、NNHO7：DMPOCH2CI2NH路线二：HoBT．EDC1．NMM{jO：H+HDMFOOO．86ttClN占HN“oHNaBr，NaHC，NaCIO，TEMPO4ONHDCMHOBTEDCI．NMM．DMF7{jO0[=]NH278化学研究与应用第28卷路线三：HCEDC1．HOBT十八、DMF：PGOHOEDCI_HOBrDCWEAOH洲7r／O△：NaClOOTEMPONHlPG=Cbz．Bocl图1文献报道的合成路线Fig．1Synthetic