中级论文-拉呋替丁的合成工艺及质量研究

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1、申报论文（中级）题目：拉呋替丁的合成工艺及质量研究单位：华润双鹤药业股份有限公司姓名：马昕艳申报专业：（西药）药品分析2015年08月05日摘要拉呋替丁是由日本Fujirebio和Taiho公司联合开发的第二代长效组胺H2受体拮抗剂，具有持续的抗分泌作用和潜在的胃黏膜保护作用，2000年首次在日本上市。主要用于消化性溃疡、胃炎、反流性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡及其它相关症状的治疗。为了确保合成工艺能够得到合格的原料药，对合成中的中间体进行质量研究，采用适当的分析方法和合适的质控限度显得尤为重要。根据对CTD格式申报资料的要求，对关键步骤的中间体的分析方法需提供验证资料，在项目研究方案制定时

2、就设计了较全面的中间体的质量研究工作，本文详述了拉呋替丁的合成和质量研究工作。为了解决原工艺拉呋替丁工艺步骤长、杂质较多的问题，我公司对拉呋替丁采用市售中间体作为起始原料，缩短了工艺，解决了原工艺相应中间产物杂质较多影响产品质量的问题。同时，为考察变更工艺后拉呋替丁质量变化情况，按照“已上市化学药品变更的技术指导原则”对拉呋替丁进行质量研究。经过液相条件的摸索和杂质的分析将液相条件优化为梯度洗脱的HPLC法，保证了有关杂质的有效分离析。对选用的液相法进行了方法学研究，结果表明，该方法准确度和精密度均符合要求，专属性良好，可以作为拉呋替丁的有关物质检查方法。优化后的分析方法及限度经多批实验数据

3、证实能对该中间体进行有效的控制，以保证得到合格的原料药。关键词：拉呋替丁；有关物质；高效液相色谱法I目录摘要I目录2前言11.合成工艺试验部分11.1反应式11.2具体工艺流程22.质量研究部分32.1有关物质的研究32.2有关物质分析方法的选择与验证42.3对硝基苯酚测定方法验证94.分析与结论12前言拉呋替丁（Lafutidine）化学名为（(Z)-2-[(2-呋喃基甲基)亚磺酰基]-N-[4-[4-9(哌啶基甲基)-2-吡啶基-氧基]-2-丁烯基]乙酰胺），是由日本Fujirebio和Taiho公司联合开发的第二代长效组胺H2受体拮抗剂。具有持续的抗分泌作用和潜在的胃黏膜保护作用，20

4、00年首次在日本上市。主要用于消化性溃疡、胃炎、反流性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡及其它相关症状的治疗[1]。在拉呋替丁的合成工艺中，原料药的有关物质控制是关键，因此在中间体的质量研究中主要是对有关物质建立合适的分析方法。当前的法规对CTD申报资料要求列出已分离的中间体的质量标准，并提供必要的方法学验证资料。与之前对申报资料的要求相比，更加明确了中间体质量研究的重要性，为使该品种顺利申报，在对中间体研究的方案设计时就加大了质量研究工作，明确了中间体方法验证的必要性。根据《化学药物原料药制备和结果确证研究技术指导原则》《化学药物治疗控制分析方法验证技术指导原则》等相关法规，我们对中间体的质量控

5、制方法及限度进行了研究。本文主要总结了拉呋替丁的中间体的质量分析方法的研究工作。1.合成工艺试验部分1.1反应式121.2具体工艺流程1.2.1N-{-4-[4-（哌啶基甲基）吡啶基-2-氧代]-顺-2-烯丁基}邻苯二甲酰亚胺（LF-08）的制备将5Kg马来酸盐投入到50L反应釜中，倒入乙酸乙酯20L，机械搅拌，使其悬浮。降温至0-10℃，滴加10%NaOH溶液搅拌5小时至固体完全溶解。分出水层，有机层用饱和食盐水洗。减压蒸干溶剂，直接用于下一步反应。1.2.24-[4-（哌啶基甲基）吡啶基-2-氧代]-顺-2-烯丁胺（LF-09）的制备50℃下用20L乙醇将LF-08溶解，降温至0-15℃

6、倒入甲胺10L，自然升至室温（20-30℃）反应5小时。降温至0-15℃缓慢倒入10%NaOH溶液（0.5Kg溶解到3L水中），反应1hr。减压浓缩溶剂，至基本不再滴出。向反应罐中加入3L饱和氯化钠溶液和20L乙酸乙酯溶液，搅拌10min，静置，分出水层。有机层用饱和食盐水洗，用无水硫酸钠（1.5Kg）干燥2小时，滤除干燥剂，用1L乙酸乙酯洗滤饼。滴定测得LF-099.14mol，收率92.7%。1.2.3LF-10的制备将上述溶液置于50L反应釜中，搅拌下加入活性酯2.82Kg，20-30℃反应3hr。降温至0-10℃滴加盐酸溶液（0.8L溶于8L水）。分出水层，用乙酸乙酯提取。水层倒回反

7、应罐，加入乙酸乙酯17L，冰浴0-10℃滴加氢氧化钠溶液（0.72Kg溶于5L水中）。滴加完反应20min，分出水层，有机层用饱和食盐水洗。50℃，2Kg无水硫酸镁干燥2hr，过滤，干燥剂用2L乙酸乙酯洗。滴定得8.4mol，3.62Kg，收率92%。0-15℃搅拌析晶5hr。过滤，滤饼用乙酸乙酯（3L、2L）洗。得粗品3.4Kg。母液浓缩至2L，0-15℃搅拌析晶5hr，回收产品0.2Kg。1.2.4重结晶