中级论文-拉呋替丁的合成工艺及质量研究

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1、申报论文(中级)题目:拉呋替丁的合成工艺及质量研究单位:华润双鹤药业股份有限公司姓名:马昕艳申报专业:(西药)药品分析2015年08月05日摘要拉呋替丁是由日本Fujirebio和Taiho公司联合开发的第二代长效组胺H2受体拮抗剂,具有持续的抗分泌作用和潜在的胃黏膜保护作用,2000年首次在日本上市。主要用于消化性溃疡、胃炎、反流性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡及其它相关症状的治疗。为了确保合成工艺能够得到合格的原料药,对合成中的中间体进行质量研究,采用适当的分析方法和合适的质控限度显得尤为重要。根据对CTD格式申报资料的要求,对关键步骤的中间体的分析方法需提供验证资料,在项目研究方案制定时

2、就设计了较全面的中间体的质量研究工作,本文详述了拉呋替丁的合成和质量研究工作。为了解决原工艺拉呋替丁工艺步骤长、杂质较多的问题,我公司对拉呋替丁采用市售中间体作为起始原料,缩短了工艺,解决了原工艺相应中间产物杂质较多影响产品质量的问题。同时,为考察变更工艺后拉呋替丁质量变化情况,按照“已上市化学药品变更的技术指导原则”对拉呋替丁进行质量研究。经过液相条件的摸索和杂质的分析将液相条件优化为梯度洗脱的HPLC法,保证了有关杂质的有效分离析。对选用的液相法进行了方法学研究,结果表明,该方法准确度和精密度均符合要求,专属性良好,可以作为拉呋替丁的有关物质检查方法。优化后的分析方法及限度经多批实验数据

3、证实能对该中间体进行有效的控制,以保证得到合格的原料药。关键词:拉呋替丁;有关物质;高效液相色谱法I目录摘要I目录2前言11.合成工艺试验部分11.1反应式11.2具体工艺流程22.质量研究部分32.1有关物质的研究32.2有关物质分析方法的选择与验证42.3对硝基苯酚测定方法验证94.分析与结论12前言拉呋替丁(Lafutidine)化学名为((Z)-2-[(2-呋喃基甲基)亚磺酰基]-N-[4-[4-9(哌啶基甲基)-2-吡啶基-氧基]-2-丁烯基]乙酰胺),是由日本Fujirebio和Taiho公司联合开发的第二代长效组胺H2受体拮抗剂。具有持续的抗分泌作用和潜在的胃黏膜保护作用,20

4、00年首次在日本上市。主要用于消化性溃疡、胃炎、反流性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡及其它相关症状的治疗[1]。在拉呋替丁的合成工艺中,原料药的有关物质控制是关键,因此在中间体的质量研究中主要是对有关物质建立合适的分析方法。当前的法规对CTD申报资料要求列出已分离的中间体的质量标准,并提供必要的方法学验证资料。与之前对申报资料的要求相比,更加明确了中间体质量研究的重要性,为使该品种顺利申报,在对中间体研究的方案设计时就加大了质量研究工作,明确了中间体方法验证的必要性。根据《化学药物原料药制备和结果确证研究技术指导原则》《化学药物治疗控制分析方法验证技术指导原则》等相关法规,我们对中间体的质量控

5、制方法及限度进行了研究。本文主要总结了拉呋替丁的中间体的质量分析方法的研究工作。1.合成工艺试验部分1.1反应式121.2具体工艺流程1.2.1N-{-4-[4-(哌啶基甲基)吡啶基-2-氧代]-顺-2-烯丁基}邻苯二甲酰亚胺(LF-08)的制备将5Kg马来酸盐投入到50L反应釜中,倒入乙酸乙酯20L,机械搅拌,使其悬浮。降温至0-10℃,滴加10%NaOH溶液搅拌5小时至固体完全溶解。分出水层,有机层用饱和食盐水洗。减压蒸干溶剂,直接用于下一步反应。1.2.24-[4-(哌啶基甲基)吡啶基-2-氧代]-顺-2-烯丁胺(LF-09)的制备50℃下用20L乙醇将LF-08溶解,降温至0-15℃

6、倒入甲胺10L,自然升至室温(20-30℃)反应5小时。降温至0-15℃缓慢倒入10%NaOH溶液(0.5Kg溶解到3L水中),反应1hr。减压浓缩溶剂,至基本不再滴出。向反应罐中加入3L饱和氯化钠溶液和20L乙酸乙酯溶液,搅拌10min,静置,分出水层。有机层用饱和食盐水洗,用无水硫酸钠(1.5Kg)干燥2小时,滤除干燥剂,用1L乙酸乙酯洗滤饼。滴定测得LF-099.14mol,收率92.7%。1.2.3LF-10的制备将上述溶液置于50L反应釜中,搅拌下加入活性酯2.82Kg,20-30℃反应3hr。降温至0-10℃滴加盐酸溶液(0.8L溶于8L水)。分出水层,用乙酸乙酯提取。水层倒回反

7、应罐,加入乙酸乙酯17L,冰浴0-10℃滴加氢氧化钠溶液(0.72Kg溶于5L水中)。滴加完反应20min,分出水层,有机层用饱和食盐水洗。50℃,2Kg无水硫酸镁干燥2hr,过滤,干燥剂用2L乙酸乙酯洗。滴定得8.4mol,3.62Kg,收率92%。0-15℃搅拌析晶5hr。过滤,滤饼用乙酸乙酯(3L、2L)洗。得粗品3.4Kg。母液浓缩至2L,0-15℃搅拌析晶5hr,回收产品0.2Kg。1.2.4重结晶

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