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1、2017年第25卷合成化学Vol.25,2017第2期,166~169ChineseJournalofSyntheticChemistryNo.2,166~169·制药技术·阿法替尼的合成工艺改进11222,3∗李文倩,宋国强,万屹东,高有军,冯筱晴(1．常州大学制药与生命科学学院,江苏常州213164;2．常茂生物化学工程股份有限公司,江苏常州213164;3．南京工业大学化工学院,江苏南京210009)摘要:以2-氨基-4-氯苯甲酸为原料,经环合、硝化、氯代和胺化后,采用一锅两步法制得关键中间体4-[(3-氯-4
2、-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-[(S)-四氢呋喃-3-基氧基]-喹唑啉(4);4依次经还原、酰胺化、HWE反应合成阿法替1尼,总收率55．7%,含量98%,其结构经HNMR和LC-MS确证。关键词:阿法替尼;药物合成;一锅法;工艺改进中图分类号:R914．5;O623．7文献标志码:ADOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.02.16253ProcessImprovementontheSynthesisofAfatinib112LIWen-qian,SONGGuo-qiang
3、,WANYi-dong,22,3∗GAOYou-jun,FENGXiao-qing(1．SchoolofPharmaceuticalEngineeringandLifeSciences,ChangzhouUniversity,Changzhou213164,China;2．ChangmaoBiochemicalEngineeringCompanyLtd．,Changzhou213034,China;3．CollegeofChemicalEngineering,NanjingTechUniversity,Nanjing
4、210009,China)Abstract:Thekeyintermediate,4-[(3-Chloro-4-fluorophenyl)amino]-6-nitro-7-[(S)-tetrahydrofu-ran-3-yloxy]quinazolin(4),waspreparedfrom2-amino-4-chlorobenzoicacidbycyclization,nitrifica-tion,chlorinegenerationandamination,thena“one-pot”process．Afatini
5、bwithtotalyieldof55．7%andpurityof98%wassynthesizedbyreduction,amidationandHWEfrom4．Thestructurewascon-1firmedbyHNMRandLC-MS．Keywords:Afatinib;drugsynthesis;one-potmethod;processimprovement[3-12]阿法替尼(Afatinib,1)化学名为(E)-4-二甲目前,1的合成已有较多报道,其主要合基氨基-丁-2-烯酸-{4-(3-氯-4-
6、氟-苯基)氨基)-7-成路线有:(1)以2-氨基-4-氯苯甲酸(9)为原料,[(S)-四氢呋喃-3-基氧基]-喹唑啉-6-基}-酰胺,经环合、硝化、氯代、胺化、磺酰化和醚化等8步反[7,13]是由德国勃林格殷格翰公司研发的一种强效、不应合成1,总收率28%。该路线存在溶剂复可逆的表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮生长杂,反应路线较长,收率偏低等缺点。(2)以2-氨[1]因子受体2(HER2)酪氨酸激酶双重抑制剂。基-4-氟苯甲酸为原料,经环合、硝化、氯代、胺化[12]2013年获得美国FDA批准上市,为EGFR外显
7、子和醚化等7步反应合成1,总收率27%。方法19缺失和外显子21(L858R)取代突变的转移性(2)虽然步骤减少一步,但原料价格昂贵,成本较[2]非小细胞肺癌患者的一线治疗药物。高。因此,改进1的合成工艺改进具有较高的研收稿日期:2016-10-09;修订日期:2016-12-07基金项目:江苏省博士后科研资助计划(1501128B)作者简介:李文倩(1991-),女,汉族,江苏常州人,硕士研究生,主要从事药物合成工艺的研究。E-mail:374191893@qq．com通信联系人:冯筱晴,讲师,E-mail:fxq
8、fw@163．com第2期李文倩等:阿法替尼的合成工艺改进—167—Scheme1究价值。醚25mL,搅拌下回流反应2h。冷却至室温,倒[7,13]本文在文献方法的基础上,改进了1的入冰水中,析出灰白色固体,抽滤,滤饼用水(100合成工艺。以9为原料,经环合、硝化、氯代和胺mL)洗涤,真空干燥得灰白色固体84．5g,收率化后,采用一锅两步法制得
