阿法替尼合成工艺

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1、阿法替尼合成工艺研究步骤1AF-1的合成在反应瓶中加入4-氟-2-氨基苯甲酸3000g，和醋酸甲眯5980g，乙醇15L，加热回流8~10h，冷却到10~20℃，抽滤，水洗，80℃鼓风干燥，得固体AF-12638g。收率：83.1%步骤2AF-2的合成AF-1AF-2在反应瓶中加入3750ml浓硫酸，加入AF-11250g，加完温度升高至70℃左右，滴加浓硝酸600ml，滴完，在此温度范围保温3h，冷却至室温，倒入大量碎冰中，搅拌2h，过滤，水洗至中性，干燥得黄色固体粉末AF-21214g（含异构体20%多，未精致直接做下一步）。收率：76.2%反应温度试过50℃~60℃,70℃

2、~80℃,80℃~90℃，都是能反应的，当时试的时候还没有把异构体在液相中分开，现在可以从新试下温度，看哪个温度下异构体最少。步骤3AF-3的合成AF-2AF-3在反应瓶中加入AF-2525g，三乙胺304g，三氯氧磷576g，甲苯1.5L。加热到80~90，反应3h，降温到60，加入乙腈1.5L，氟氯苯胺365g，加热到80~90，反应2h，降到10~20，过滤，水洗得AF-3422g。收率:49.6%步骤4AF-4的合成AF-3AF-4在1000 ml反应瓶中加入S-3-羟基四氢呋喃54克，DMF500ml，冷却至0-5度，分批加入叔丁醇钾69克，加毕，0-5度搅拌1h,冰浴

3、下分批加入AF-345g,加完，室温反应2h，TLC显示有非常少量原料未反应完。将反应液倒入冰水中，调节PH至中性，过滤，干燥得黄色固体47克。收率：72.5%备注反应中入S-3-羟基四氢呋喃大大过量，当量反应会有很多原料反应不完，可以尝试减少投料，找一个最佳投料比曾经有一次减少投料比，并反应过夜，产生一个很大的杂质在产品附件，重结晶不掉。产品会有点不纯，下面一步可以除掉。步骤5AF-5的合成AF-4AF-5在反应瓶中加入AF-440g，活性炭8g，三氯化铁1g，甲醇800ml加热回流1h,稍冷后，加入80%水合肼40ml，回流5h,至原料反应完全，乘热过滤，甲醇洗，回收甲醇至很

4、小体积，洗出大量固体，过滤，干燥得黄色固体32g。收率：86.4%备注，过滤完颜色较浅，烘干后变黄，不影响反应。步骤6AF-6的合成室温下，将8.25g侧链溶于125mLTHF中，冰浴冷却条件下，滴加由4.5mL草酰氯和40mLTHF组成的溶液，20min加完。于25-30℃反应2h，得到(E)-4二甲氨基-2-烯酰氯。在冰浴条件下，向反应液中滴加10gAF-5和95mLN-甲基吡咯烷酮组成的溶液，30min加完，室温反应10h。TLC检测反应完全。加入300mL水，用2.5mol/L的氢氧化钠水溶液调pH10.0～11.0。减压回收掉THF，冷却，过滤，水洗，得白色固体15克，

5、乙酸乙酯重结晶一次得白色固体12克。收率：92.7%备注：侧链为酸的盐酸盐，需要做成酰氯，滴加AF-5过程中，反应液变稠，然后变清后处理，也可以调节PH后，二氯甲烷萃取，减压至干后，加入水中，过滤。侧链为2当量，当量反应不完全。杨博原工艺步骤1AF-1的合成AF-1在反应瓶中加入4-氟-2-氨基苯甲酸300g，和醋酸甲眯650g，冰乙酸3000ml，加热回流8h，冷却，减压回收大部分乙酸后，倒入冰水中，搅拌1h，抽滤，水洗，80℃鼓风干燥，得类白色固体AF-1280克。收率：88.2%步骤2AF-2的合成AF-1AF-2在反应瓶中加入1000ml浓硫酸，分批加入AF-1280g，

6、加完温度升高至70度左右，滴加发烟硝酸150ml，滴完，温度至100-110度左右，在此温度范围保温3h，冷却至室温，倒入大量碎冰中，搅拌2h，过滤，水洗至中性，干燥得黄色固体粉末AF-2330g。收率：92.5%备注：硝化反应会产生硝化异构体，粗品核磁会比较杂，重结晶后纯度较高，晶型较好，氯代以后的晶体形状也较好，反应收率高。步骤3AF-3的合成AF-2AF-3在1000ml反应瓶中加入AF-283g，氯化亚砜420ml，DMF3ml,.回流6-8h,溶液大约3小时后澄清，回收氯化亚砜，甲苯(50ml*3)带三次，得黄色氯代物备用。然后在2000ml反应瓶中加入氯代物，异丙醇1

7、500ml，60克氟氯苯胺，90ml三乙胺，60-70度反应6h，冷却，过滤，异丙醇200ml洗，水洗干燥，得黄色固体126克。93.7%