阿法替尼合成工艺

阿法替尼合成工艺

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时间:2018-07-12

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阿法替尼合成工艺研究步骤1AF-1的合成在反应瓶中加入4-氟-2-氨基苯甲酸3000g,和醋酸甲眯5980g,乙醇15L,加热回流8~10h,冷却到10~20℃,抽滤,水洗,80℃鼓风干燥,得固体AF-12638g。收率:83.1%步骤2AF-2的合成AF-1AF-2在反应瓶中加入3750ml浓硫酸,加入AF-11250g,加完温度升高至70℃左右,滴加浓硝酸600ml,滴完,在此温度范围保温3h,冷却至室温,倒入大量碎冰中,搅拌2h,过滤,水洗至中性,干燥得黄色固体粉末AF-21214g(含异构体20%多,未精致直接做下一步)。收率:76.2% 反应温度试过50℃~60℃,70℃~80℃,80℃~90℃,都是能反应的,当时试的时候还没有把异构体在液相中分开,现在可以从新试下温度,看哪个温度下异构体最少。步骤3AF-3的合成AF-2AF-3在反应瓶中加入AF-2525g,三乙胺304g,三氯氧磷576g,甲苯1.5L。加热到80~90,反应3h,降温到60,加入乙腈1.5L,氟氯苯胺365g,加热到80~90,反应2h,降到10~20,过滤,水洗得AF-3422g。收率:49.6%步骤4AF-4的合成AF-3AF-4 在1000 ml反应瓶中加入S-3-羟基四氢呋喃54克,DMF500ml,冷却至0-5度,分批加入叔丁醇钾69克,加毕,0-5度搅拌1h,冰浴下分批加入AF-345g,加完,室温反应2h,TLC显示有非常少量原料未反应完。将反应液倒入冰水中,调节PH至中性,过滤,干燥得黄色固体47克。收率:72.5%备注反应中入S-3-羟基四氢呋喃大大过量,当量反应会有很多原料反应不完,可以尝试减少投料,找一个最佳投料比曾经有一次减少投料比,并反应过夜,产生一个很大的杂质在产品附件,重结晶不掉。产品会有点不纯,下面一步可以除掉。步骤5AF-5的合成AF-4AF-5 在反应瓶中加入AF-440g,活性炭8g,三氯化铁1g,甲醇800ml加热回流1h,稍冷后,加入80%水合肼40ml,回流5h,至原料反应完全,乘热过滤,甲醇洗,回收甲醇至很小体积,洗出大量固体,过滤,干燥得黄色固体32g。收率:86.4%备注,过滤完颜色较浅,烘干后变黄,不影响反应。步骤6AF-6的合成室温下,将8.25g侧链溶于125mLTHF中,冰浴冷却条件下,滴加由4.5mL草酰氯和40mLTHF组成的溶液,20min加完。于25-30℃反应2h,得到(E)-4二甲氨基-2-烯酰氯。在冰浴条件下,向反应液中滴加10gAF-5和95mLN-甲基吡咯烷酮组成的溶液,30min加完,室温反应10h。TLC检测反应完全。加入300mL水,用2.5mol/L的氢氧化钠水溶液调pH10.0~11.0。减压回收掉THF,冷却,过滤,水洗,得白色固体15克,乙酸乙酯重结晶一次得白色固体12克。 收率:92.7%备注:侧链为酸的盐酸盐,需要做成酰氯,滴加AF-5过程中,反应液变稠,然后变清后处理,也可以调节PH后,二氯甲烷萃取,减压至干后,加入水中,过滤。侧链为2当量,当量反应不完全。 杨博原工艺步骤1AF-1的合成AF-1在反应瓶中加入4-氟-2-氨基苯甲酸300g,和醋酸甲眯650g,冰乙酸3000ml,加热回流8h,冷却,减压回收大部分乙酸后,倒入冰水中,搅拌1h,抽滤,水洗,80℃鼓风干燥,得类白色固体AF-1280克。收率:88.2%步骤2AF-2的合成AF-1AF-2在反应瓶中加入1000ml浓硫酸,分批加入AF-1 280g,加完温度升高至70度左右,滴加发烟硝酸150ml,滴完,温度至100-110度左右,在此温度范围保温3h,冷却至室温,倒入大量碎冰中,搅拌2h,过滤,水洗至中性,干燥得黄色固体粉末AF-2330g。收率:92.5%备注:硝化反应会产生硝化异构体,粗品核磁会比较杂,重结晶后纯度较高,晶型较好,氯代以后的晶体形状也较好,反应收率高。步骤3AF-3的合成AF-2AF-3在1000ml反应瓶中加入AF-283g,氯化亚砜420ml,DMF3ml,.回流6-8h,溶液大约3小时后澄清,回收氯化亚砜,甲苯(50ml*3)带三次,得黄色氯代物备用。然后在2000ml反应瓶中加入氯代物,异丙醇1500ml,60克氟氯苯胺,90ml三乙胺,60-70度反应6h,冷却,过滤,异丙醇200ml洗,水洗干燥,得黄色固体126克。93.7%

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