通过不对称转移氢化合成替诺福韦及其类似物.pdf

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1、THESYNTHESIS0FTENOFOVIRANDITSANALOGUESBYASYMMETRICTRANSFERHYDROGENATIONADissertationSubmittedtotheGraduateSchoolofHenanNormalUniversityinPartialFulfillmentoftheRequirementsfortheDegreeofMasterofScienceByMaBaiweiSupervisor：AssociateProf．ZhangQianApril，2014摘要IUlIIILIII

2、IIIIIUlIIIIIIIIY25504。18核苷类化合物具有出色的抗病毒能力，在人们日常生活中发挥着举足轻重的作用，很多核苷类化合物已经在临床上得到了广泛运用。但是有些核苷类药物存在成本高、药物利用率低、毒副作用大等缺点。因而，开发新的核苷类药物依旧是化学和药物工作者需要解决的重要问题。在众多的核苷及核苷酸类化合物中，手性非环核苷及核苷酸类化合物占了相当大的比例，它们中很多在抗疱疹病毒和抗逆转录酶方面具有良好的活性，因为一些手性非环核苷类化合物已经是应用在临床上的药物，所以我们课题组一直致力于手性非环核苷的合成方法研究。不对

3、称转移氢化反应可以将羰基还原生成羟基，且操作简单、高效，这已经引起人们的广泛关注。我们将不对称转移氢化反应运用到手性非环核苷的制备中，在室温的条件下用二价的钌和手性的氨基醇衍生物配体共同催化该反应，合成了一系列手性非环核苷类化合物，产物收率和ee值最高均可达到97％。该系列化合物是替诺福韦的前体及其类似物，这样，我们首次通过不对称转移氢化反应实现了替诺福韦的合成，该方法采用了非手性原料，步骤简单，反应条件温和，产率和对映选择性高，并且可以大规模生产，所以是一种具有潜在工业价值的方法。Mannich反应可以提供很有用的伊氨基羰基部

4、分，它在有机合成中应用广泛。人们可以通过此类型反应合成多种多样的有潜在价值的Mannich碱化合物。鉴于此，我们通过三组分Mannich反应实现了嘌呤核苷化合物的合成，该方法在比较温和、简单的条件下，以良好的收率实现了嘌呤N9位的三组分Mannich反应。其中大部分化合物的反应可以在水中顺利进行，使反应较为绿色、经济。该反应有良好的区域选择性，没有嘌呤N7位化合物的生成。此方法不失为合成非环核苷的一种简便方法。本文通过嘌呤化合物的不对称转移氢化反应和三组分Mannich反应，合成了一系列新的嘌呤类化合物，这不仅拓展了嘌呤化合物的

5、数目，而且也具有较好的学术价值以及潜在的使用意义。关键词：非环核苷，不对称转移氢化反应，Mannich反应，替诺福韦IIABSTRACTNucleosidesandmodifiednucleosidespalyanimportantroleinpeople’Severylifebecauseoftheiroutstandinganti-virusability,alargenumberofnucleosideshadbeenappliedtoclinic．However,somenucleosideshavetheshortag

6、eofhighcost,lowefficientoftheusageandhighsideeffects．Inresult，thedevelopmentofnewnucleosidemedicinesisstillanimportantmattertobesolvedforchemicalandmedicalresearchersInmanynucleosideandnucleotidecompounds，chiralnucleosidesandnucleotidemakeupsuchalargeproportion，manyo

7、fthemhavegoodbiologicalactivityinanti-herpesvirusandanti-retrovirusaspects．Becausemanychiralacyclicnucleosidecompoundsaretheusefuldrugs，whichhadbeenusedintoclinic，ourresemhgroupisworkingonanewsyntheticmethodaboutchiralnucleosidecompoundsallthetimeAsymmetrictransferhy

8、drogenationhadattractedpublicattentionbecauseofitssimpleoperationandhighefficiency,whichCanchangecarbonylintohydroxyl．Wemakeasymmet