度洛西汀中间体手性拆分工艺的研究.pdf

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1、第43卷第4期化工技术与开发Vo1．43No．42014年4月Technology&DevelopmentofChemicalIndustryApr．2014度洛西汀中间体手性拆分工艺的研究刘艳梅，刘杰，李海华，刘娅静，陈晓超，官儒奇，赵亚娟(1．温州大学化学与材料工程学院，浙江温州325027；2．中国昆仑工程公司辽宁分公司，辽宁沈阳111003)摘要：以噻吩和3．氯丙酰氯为原料，经傅克反应生成3．氯．1．(2．噻吩)．丙酮，用硼氢化钠加氢还原得到混旋的度洛西汀中间体3．氯一1一(2一噻吩)．

2、丙醇中间体。利用D．扁桃酸为拆分剂对其中间体进行手性拆分得到较纯的(s)-3一氯．1．(2．噻吩)．丙醇。实验结果表明，3．氯．1．(2．噻吩)．丙醇与D．扁桃酸摩尔的量的比值为主要因素，析出晶体温度和溶剂为次要因素。以苯为溶剂时，3．氯一1．(2．噻吩)．丙醇与D．扁桃酸的量的摩尔比值为1：0．4，析出温度为0~C，拆分效果较好，其O．P．值为74％。关键词：抗抑郁药；度洛西汀中间体；手性拆分中图分类号：O626．12文献标识码：A文章编号：1671-9905(2014)04-0028-04度

3、洛西汀(Duloxetine)，商品名为“Cymbaha(欣80mg·d_或者120mg·d～，经过52周的治疗以后，百达)”，化学名：(s)．(+)。N．甲基一3-(1一萘氧基)．3．(2一其中有效率高达79％，完全缓解率为65％。大量的噻吩基)一1．丙胺，其结构式如图1所示。度洛西汀实验研究表明，度洛西汀对于抑郁症有较好的治疗包含1个立体中心，具有(R)一度洛西汀和(S)一度洛效果巧】。西汀2种对应异构体，而只有(s)。度洛西汀具有抗1实验部分抑郁的药理活性Il。】。1．1实验仪器DHF一4

4、002低温恒温搅拌反应浴，100mL、50mL烧杯，250mL三颈烧瓶，125mL恒压滴液漏斗，HH—l恒温水浴锅，YLA一6000电热鼓风干燥箱，BS124S电子天平，RE一2000旋转蒸发器，WZZ一2A数显自动旋光仪，GC7900气相色谱仪。1．2实验药品及试剂图1度洛西汀的结构式度洛西汀是一种二环类的苯乙胺族化合物，它乙酸乙酯(AR)，无水乙醇(AR)，甲苯(AR)，硼氢的结构或者化学特性与三环类、四环类不一样[4．-6]o化钠(≥96．0％)，无水三氯化铝(AR)，噻吩(AR)，3-度

5、洛西汀具有化学稳定性好、安全有效、副作用少、氯丙酰氯(AR)，二氯甲烷(AR)，D一扁桃酸(AR)，苯对其他神经系统亲和力低等特点[7-8]，在治疗抑郁症(AR)，二甲苯(AR)，对二甲苯(AR)。方面比目前其他西汀类药物作用更好[9-10]~以SSRI1-3实验步骤类抗抑郁药氟西汀为对照，得出的结果是度洛西汀第1步实验步骤如图2所示，之后将还原得到与氟西汀疗效相当，但是度洛西汀起效快，尤其改善的3一氯一l一(2一噻吩1一丙醇通过气相色谱仪分析其产抑郁症患者的躯体症状效果明显，不良反应轻，依从率

6、。第2步如图3所示，之后测量(s)一3．氯．1．(2．噻性好[11-12]。吩)一丙醇的旋光度。第3步如图4所示。度洛西汀能够治疗抑郁障碍的机理主要是通过在最适温度下，称取一定量的3一氯一1一(2．噻吩)一抑制5．羟色胺(5一HT)和去甲肾上腺素(NE)再摄取丙醇，再往里加入由步骤(1)中得知最高配比的D一扁发挥抗抑郁作用[13-14]0国外的其中一项在对1279名桃酸，最后分别用20mL的甲苯、苯、二甲苯、对二甲重性抑郁症患者的开放性研究表明，给予度洛西汀苯、甲苯与苯、甲苯与二甲苯在固定温度下

7、溶解。在收稿日期：2014-01—10第4期刘艳梅等：度洛西汀中间体手性拆分工艺的研究室温下析出晶体，过滤，烘干晶体，再将晶体溶于适析出晶体的温度及溶剂不变，改变加人D．扁桃酸的量乙醇，用氢氧化钠溶液中和D．扁桃酸，通过萃取，量，测其旋光度，再计算收率和o．p(光学纯度)值，分液，最后除去溶剂乙醇即得(S)一3一氯一1-(2一噻吩)一结果如表1、图5所示。丙醇，最后测量(S)一3一氯一1一(2一噻吩)一丙醇的旋光度。表1D．扁桃酸的量对3．氯一1一(2-噻吩)-丙醇拆分的影响图2第1步实验步骤甲

8、苯卜-3．氯．1．(2壤吩)．丙醇不同质量D一扁桃酸／f)一∞一776655氢握化钠溶l——+l析出晶体l+一l乙醇(S)一3-氯．1一(2J噻吩)一丙醇l：0．2l：0．3l：0．41：0．5l：0．6l：0．7图3第2步实验步骤molarratio图5D．扁桃酸的量对3．氯．1．(2．噻吩)．丙醇拆分的影响甲苯H3-氯-1-(2-~Lg吩)．丙醇H最高配比D一扁桃酸从实验结果可以看出，D一扁桃酸从不足增加到过量的过程中，测得的醇的旋光度先由大变小，后又变氢握化钠溶H不同温度下析出晶体H乙醇大