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1、技术管理苯并噻唑和溴代芳烃的C-S交叉偶联反应及其在沃替西汀合成中的应用丁飞飞(江苏省重大神经精神疾病诊疗技术研究重点实验室,苏州大学药学院， 江苏 苏州215123)摘要：以苯并噻唑和溴代芳烃为原料,在CuI的催化下实现了二者的C-S交叉偶联反应,得到2-芳硫基苯胺产物,反应底物适用性广、收率高.偶联产物可用于抗抑郁药物沃替西汀的合成,是此药物合成的新方法.因为不使用贵重的起始原料,也不使用味道较大的苯硫酚,所以本路线成本低、环境友好。关键词：苯并噻唑；溴代芳烃；CuI催化；C-S交叉偶联反应；沃替西汀合成0引言I沃替西汀(vortioxetine,Figure1)是一种治疗重度抑SS
2、CuCl郁症的药物,主要通过增加中枢神经系统的五羟色胺浓度+RR发挥抗抑郁作用,对去甲肾上腺素和多巴胺能神经元几乎Nn-Bu4NOHNH2没有影响.图式2苯并噻唑和碘代苯的反应沃替西汀的制备方法可以归结为三类:①以邻溴碘苯为Scheme1Thereactionofbenzothiazoleandiodobenzene[1,2]反应中心,在钯的催化下引入哌嗪和2,4-二甲基苯硫醚,生产成本较高;②以2,4-二甲基碘苯、邻溴苯硫酚和哌嗪为反应,根据文献条件,催化剂使用CuCl,碱使用正丁基氢氧化[3]原料,在钯催化下合成沃替西汀,这条路线同样存在试剂昂铵(n-Bu4NOH),反应在50℃进行
3、,经过12h,以91%的收率贵的问题;③以邻氟硝基苯或者邻氯硝基苯为原料和2,4-二得到所需产物。甲基苯硫酚反应,再经硝基还原和成环等两步反应得到所需[4～6]1.2沃替西汀的合成产物,这条路线反应步骤相对较长,也会在一定程度上增加制备成本。另外,三条路线都使用了取代的苯硫酚化合物,在完成苯并噻唑和芳香碘代物的C-S交叉偶联反应研究具有较大的臭味,不利于工业化生产。的基础上,我们接下来需要完成沃替西汀的合成,以证明方法的有用性。HN2结论我们证明只需要把催化剂从CuCl改成CuI,就可以使芳N香溴代物在此类反应中同样有效,而且反应底物适用性广,收S率高。在此研究基础上,我们合成了沃替西汀
4、,相比于先前的路线,不仅成本低,而且污染小,目前正在进行放大生产研究。3实验部分13.1仪器与试剂图1沃替西汀结构式Figure1Thestructureofvortioxetine核磁共振由UnityInova400M型核磁共振仪测定,所用2012年,Xu等报道了苯并噻唑和碘代苯在氯化亚铜催化内标物为TMS；质谱由岛津LCMS2020型质谱仪测定；所用石[7]下的C-S交叉偶联反应,产物是2-芳硫基苯胺,这样的结油醚、乙酸乙酯等均为分析纯或工业品重蒸；所用原料和试剂构正好和以上路线3的关键中间体相同,而且由于苯并噻唑的均为国产；硅胶柱所用硅胶为青岛海洋化工厂产品(200～300臭味显著
5、低于苯硫酚,所以可以考虑把这个反应应用于沃替目),薄层层析为烟台化工厂的HSGF-254薄层层析硅胶板,西汀的合成.但是此反应仍然使用了价格较高的碘代物,如何采用紫外灯显色。利用价格较低的溴代物或者氯代物代替碘代物,是我们面临3.2实验方法的一个挑战。(1)C-S交叉偶联反应合成2-((2,4-dimethylphenyl)1结果与讨论thio)aniline1.1反应条件优化在25mL的三口烧瓶中加入苯并噻唑2(135mg,1mmol)、我们首先实验苯并噻唑和2,4-二甲基碘代苯的交叉偶联2,4-二甲基溴苯(1mmol)和碘化亚铜(3.8mg,0.02mmol),206
6、2017年1月
7、煤基碳分子筛的制备及应用然后加入40%四丁基氢氧化铵水溶液(1mL),氮气置换三次,油浴升温至50℃,在此温度下反应若干小时，直到TLC检测显王敏辉(新疆煤炭科学研究所, 新疆 乌鲁木齐市示反应完成。停止加热,冷至室温,加饱和氯化铵溶液(10mL)830091)淬灭反应,再用乙酸乙酯(20mL)分两次萃取,合并有机相,用摘要：本文简要介绍了煤基碳分子筛的制备工艺，阐述了各煤10mL饱和氯化钠溶液洗涤,经无水硫酸钠干燥后减压蒸除种制备碳分子筛的研究状况和煤基碳分子筛在各方面的应用，溶剂,残留物用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚):V(乙酸乙分析了煤基碳分子筛在今后的发展方向。酯)=10:1]
8、,得到产品174mg，收率：87%.关键词：碳分子筛；煤种；制备；应用(2)沃替西汀(游离态)的合成0引言向25mL三口烧瓶中加入2-((2,4-dimethylphenyl)碳分子筛(CMS)是一种吸附剂，能够通过自身具备的空thio)aniline(100mg,0.44mmol),二(2-氯乙基)胺盐酸盐隙结构与表面特性对物质进行有效吸附处理。碳分子筛由众(77.5mg,0.44mmol),碳酸钠(51.4mg,0.48mmol
