药物与环糊精类衍生物.ppt

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1、药物与环糊精类衍生物包合作用环糊精结构与性质包合影响因素考察及制备包合物鉴定包合物应用β-环糊精衍生物β-环糊精衍生物应用一、环糊精的结构和性质环糊精是由6,7,8个葡萄糖分子通过α-1，4苷键连接而成的环状化合物，分别称为α，β，γ-环糊精，较为常用的是β-环糊精。项目α-CYDβ-CYDγ-CYD葡萄糖单体数678Mr97311361297分子空洞内径0.45~0.6nm0.7~0.8nm0.85~1.0nm空洞体积17.6nm34.6nm51.0nm溶解度（g/L)14518.5232结晶形状（水中得到）针状棱柱状棱柱状三种CYD的空洞内径及物理

2、性质有很大差别。以β-CYD空洞大小适中，水中溶解度最小18.5g/L，最易从水中析出结晶，随着水中温度升高溶解度增大，这些性质为β-CYD包合物制备提供有利条件。可与环糊精形成固体包合物用于口服剂型的有机物化合物结构中原子数大于5个（C.P.S.N）。化合物在水中的溶解度小于10mg/ml。化合物的熔点小于250℃。化合物的稠环小于5个。化合物的分子量在100400之间。二、环糊精包合物的制备方法1.饱和水溶液法①将CYD制成饱和水溶液，加入客分子药物，对于水中不溶的药物，可加少量适当溶剂溶解后，搅拌混合30分钟以上，使客分子药物被包合，但水中溶

3、解度大的客分子有一部分包合物仍溶解在溶液中，可加一种有机溶剂，使析出沉淀。将析出的包合物过滤，再用适当的溶剂洗净、干燥，即得稳定的包合物。②包合挥发油时，若由水蒸汽蒸馏所得，可将挥发油蒸馏液直接加入β-CYD制成饱和溶液，再搅拌混合如①法制成包合物。2.超声波法将CYD饱和水溶液加入客分子药物溶解，混合后立即用超声波破碎仪或超声波清洗机，选择合适的强度，超声适当时间，将析出沉淀如1法处理得包合物。3.研磨法取CYD加入2~5倍量水研匀，加入客分子药物置研磨机中充分混合研磨成糊状，低温干燥后用适当溶剂洗净，再干燥，即得包合物。4.冷冻干燥法如制得的包合物

4、易溶于水，不易析出结晶沉淀，或在加热干燥时易分解、变色，可用冷冻干燥法干燥，使包合物外形疏松，溶解性能好，可制成粉针剂。5.喷雾干燥法如制得的包合物易溶于水，遇热性质又较稳定，可用喷雾干燥法制备包合物，干燥温度高，受热时间短，产率高。6.溶液-搅拌法γ-CYD在水中溶解度较大，则可在未饱和的γ-CYD溶液中，加入客分子药物，在搅拌过程中形成微晶，过滤，干燥即得。三、影响包合工艺的因素分子结构及大小投料比例的选择包合方法的选择包合温度搅拌速度及时间分子结构及大小客分子的大小、分子形状应与主分子提供的空间相适应。若客分子小，选择的主分子较大，包合力弱，客分

5、子可自由进出洞穴；若客分子太大，只有侧链进入空洞，包合力也弱，均不易形成稳定的包合物。只有主、客分子大小适合时，主客分子间隙小，产生足够强度的VanderWaals力，则稳定的包合物形成。投料比例选择大多数CYD包合物组成摩尔比为1：1形成稳定的单分子包合物。但体积大的客分子比较复杂，当主分子CYD用量不合适时，可使包合物不易形成。四、环糊精包合物的鉴定溶解度法薄层色谱法X射线粉末衍射法热分析法核磁共振法紫外可见分光光度法荧光光谱法红外分光光度法圆二色谱法例子：苯佐卡因-β-CYD包合物苯佐卡因是局麻药，由于极微溶于水，吸收差，起效慢，且易氧化变色而失

6、效，故用β-CYD包合，以增加溶解度和稳定性。包合方法的选择对饱和水溶液法、超声波法和研磨法进行比较。通过比较制得的包合物中药物含量和包合物产率，综合考虑，选择用饱和水溶液法。影响因素考察最佳投料比选择以一系列不同投料比，用饱和水溶液法包合，结果以苯佐卡因：β-CYD=1：2摩尔比的投料较合适。搅拌时间的选择用饱和水溶液法，1：2投料，搅拌4、5、10、15小时，结果表明以搅拌5小时为好。包合物的物相鉴定用X-射线衍射法，分别作苯佐卡因、β-CYD、苯佐卡因与β-CYD混合物和包合物的图谱。由于包合物衍射峰完全不同于以上三种物质的衍射峰，是全新的谱形，

7、说明苯佐卡因与β-CYD已形成新的物相。溶解度的比较在电磁搅拌下，分别将苯佐卡因及包合物加入水中，搅拌一定时间（25℃）使达到平衡，过滤，测滤液含量，溶解度由0.1%增至0.178%（w/v)，表示包合物形成。稳定性研究结果表明，包合物溶液中的苯佐卡因比苯佐卡因溶液稳定，二者都符合一级动力学规律。五、包合物的稳定常数的测定在不同浓度的环糊精水溶液中，加入称定的过量客体化合物，在一定的温度下连续搅拌至溶液中的包合物达到稳定的平衡状态，随后滤除溶液中剩余的客体化合物，并测定水溶液中客体化合物的溶解量。以客体化合物溶解度对不同物质量浓度的环糊精作图，绘出溶解

8、度曲线，此曲线的上升部分为直线。K=斜率/截距（1-斜率）包合作用的热力学参数测定△Gθ=－R