多索茶碱的合成工艺研究.pdf

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1、第18卷第4期齐齐哈尔大学学报Vol.18,No.42002年12月JournalofQiqiharUniversityDec.,2002多索茶碱的合成工艺研究刘红霞梁军（齐齐哈尔大学化工系,齐齐哈尔161006）摘要本文报道了多索茶碱中试的工艺技术条件，结果表明，按此工艺组织生产，产品收率高，质量符合国家药品标准。关键词：多索茶碱、合成工艺+中图分类号：TQ463.23文献标识码：A文章编号：1007–984X(2002)04–0023–02支气管哮喘、咳嗽及慢性阻塞性肺疾患，是常见病、多发病，目前临床上最常用的治疗药物为氨茶碱及抗生素。氨茶碱的镇咳平喘效果虽然肯定，

2、但对消化道的不良反应往往使患者难以忍受。所以，研究对呼吸系统疾患安全、有效、副作用轻微的药物，仍然是医药领域中引人嘱目的课题。多索茶碱是茶碱的衍生物，其结构是在茶碱的—7位上引入一个乙二醇缩乙醛的取代基。意大利学者发现该化合物具有很强的抗支气管痉挛及镇咳作用，其作用较氨茶碱高5～10倍，同时，发现其不引起心电图的改变，不影响胆汁分泌，对胃粘膜无刺激作用。因此，多索茶碱是新一代止咳平喘药，是茶碱、氨茶碱的替代产品，属国家级二类新药。本文对该化合物的中试合成工艺进行了研究。该合成工艺具有收率高、产品质量稳定、易于工业化等特点。1多索茶碱中试生产的主要技术参数及工艺1.1中试

3、生产所使用的设备2200L塘玻璃反应罐3台,500L塘玻璃反应罐1台,2m不锈钢板框压滤机1台,s-800不锈钢离心机1台,100L不锈钢计量罐3台,500L塘玻璃接收罐3台,配套的水、电、汽设施，以及高效液相色谱仪等检测仪器。1.2合成路线1)由乙酸乙烯酯与溴反应，反应罐中加入乙酸乙烯酯，在冷却、搅拌下滴加溴，产物溴代乙醛甲缩醛，用二氯甲烷提取。2)乙二醇在加热搅拌下滴加溴代乙醛甲缩醛，减压蒸出反应产物溴代乙醛乙二醇缩醛（即侧链）。3)将茶碱加入二甲基甲酰胺溶剂中，滴加溴代乙醛乙二醇缩醛，加热回流，蒸出二甲基甲酰胺，得粗品多索茶碱，再用乙醇重结晶，活性炭脱色，得产品。

4、多索茶碱反应共三步，总收率65％。反应式如下：1.3中试生产的主要工艺流程收稿日期：2002-–04–-01作者简介：刘红霞,女,1967年生,高级工程师,主要从事化学制药的教学与科研工作。·24·齐齐哈尔大学学报2002年1.4中试生产的主要技术参数在小试工艺的基础上，对中试生产各环节的操作参数反复探索，确定了最佳的工艺条件如下：侧链制备：原料配比乙酸乙烯酯∶溴∶乙二醇=1∶1∶1.9（w/w）溴化反应温度：6～10℃；与乙二醇反应温度：100℃多索茶碱制备：原料配比茶碱∶溴代乙醛乙二醇缩醛=1∶0.93(w/w)；加热回流时间：24h成品精制：原料配比多索茶碱粗品∶

5、活性炭∶乙醇（95％）=1∶0.05∶10(w/w)；温度：80℃2结果与讨论本项目实现了多索茶碱原料从小试到中试的放大,在溴化反应温度以及溶剂回收等方面对小试工艺进行了改进,主要有以下几点：2.1在溴化反应中，反应温度和溴的滴加速度是反应的关键，反应中滴加溴不得过快，以免温度升高，控制反应温度不超过10℃。另外，溴有很强的刺激性，反应装置应严格密封，并单独设置反应间，并设置排风装置。2.2在制备侧链的反应中，溴代乙醛甲缩醛也采用滴加，搅拌速度不宜过快，60r／min即可。反应产物溴代乙醛乙二醇缩醛即侧链宜减压蒸出，真空度0.09Mpa，采用水循环真空泵。2.3在制备多

6、索茶碱反应中，采用二甲基甲酰胺溶剂，实验证明，二甲基甲酰胺的质量对反应影响较大，因该反应为无水反应，溶剂二甲基甲酰胺中水份含量直接影响产品收率。该中试采用荷兰进口的二甲基甲酰胺，较国产品质量好。2.4溶剂二甲基甲酰胺回收循环套用，套用比例70％，补充30％新溶剂。精制用溶剂为95％乙醇，母液采用浓缩方式，蒸出的乙醇循环套用，浓缩品结晶分离，与粗品一起重结晶。成品多索茶碱按国家新药试行标准检验，各项指标均符合要求，含量在98.5％以上。整个中试过程充分表明，采用上述工艺路线及技术方案，提高了产品收率，降低了成本,产品质量完全符合国家药品标准。按此工艺生产的产品已在中国医科

7、大学临床药理基地等医院进行了临床试验，并取得了满意的结果。该产品即将投放市场。参考文献[1]方治平，刘永康，肖逸.多索茶碱对支气管平滑肌的作用.华西药学杂志，1999；14（3）：166～169[2]原正平，王汝龙.化学产品手册（药物）.北京：化学工业出版社，1987ResearchonsynthesisandtechnologyofDoxofyllineLIUHong-xiaLIANGJun（DepartmentofChemicalandChemicalEngineering,QiqiharUniversity，Qiqihar16100