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1、第18卷第4期齐齐哈尔大学学报Vol.18,No.42002年12月JournalofQiqiharUniversityDec.,2002多索茶碱的合成工艺研究刘红霞梁军(齐齐哈尔大学化工系,齐齐哈尔161006)摘要本文报道了多索茶碱中试的工艺技术条件,结果表明,按此工艺组织生产,产品收率高,质量符合国家药品标准。关键词:多索茶碱、合成工艺+中图分类号:TQ463.23文献标识码:A文章编号:1007–984X(2002)04–0023–02支气管哮喘、咳嗽及慢性阻塞性肺疾患,是常见病、多发病,目前临床上最常用的治疗药物为氨茶碱及抗生素。氨茶碱的镇咳平喘效果虽然肯定,
2、但对消化道的不良反应往往使患者难以忍受。所以,研究对呼吸系统疾患安全、有效、副作用轻微的药物,仍然是医药领域中引人嘱目的课题。多索茶碱是茶碱的衍生物,其结构是在茶碱的—7位上引入一个乙二醇缩乙醛的取代基。意大利学者发现该化合物具有很强的抗支气管痉挛及镇咳作用,其作用较氨茶碱高5~10倍,同时,发现其不引起心电图的改变,不影响胆汁分泌,对胃粘膜无刺激作用。因此,多索茶碱是新一代止咳平喘药,是茶碱、氨茶碱的替代产品,属国家级二类新药。本文对该化合物的中试合成工艺进行了研究。该合成工艺具有收率高、产品质量稳定、易于工业化等特点。1多索茶碱中试生产的主要技术参数及工艺1.1中试
3、生产所使用的设备2200L塘玻璃反应罐3台,500L塘玻璃反应罐1台,2m不锈钢板框压滤机1台,s-800不锈钢离心机1台,100L不锈钢计量罐3台,500L塘玻璃接收罐3台,配套的水、电、汽设施,以及高效液相色谱仪等检测仪器。1.2合成路线1)由乙酸乙烯酯与溴反应,反应罐中加入乙酸乙烯酯,在冷却、搅拌下滴加溴,产物溴代乙醛甲缩醛,用二氯甲烷提取。2)乙二醇在加热搅拌下滴加溴代乙醛甲缩醛,减压蒸出反应产物溴代乙醛乙二醇缩醛(即侧链)。3)将茶碱加入二甲基甲酰胺溶剂中,滴加溴代乙醛乙二醇缩醛,加热回流,蒸出二甲基甲酰胺,得粗品多索茶碱,再用乙醇重结晶,活性炭脱色,得产品。
4、多索茶碱反应共三步,总收率65%。反应式如下:1.3中试生产的主要工艺流程收稿日期:2002-–04–-01作者简介:刘红霞,女,1967年生,高级工程师,主要从事化学制药的教学与科研工作。·24·齐齐哈尔大学学报2002年1.4中试生产的主要技术参数在小试工艺的基础上,对中试生产各环节的操作参数反复探索,确定了最佳的工艺条件如下:侧链制备:原料配比乙酸乙烯酯∶溴∶乙二醇=1∶1∶1.9(w/w)溴化反应温度:6~10℃;与乙二醇反应温度:100℃多索茶碱制备:原料配比茶碱∶溴代乙醛乙二醇缩醛=1∶0.93(w/w);加热回流时间:24h成品精制:原料配比多索茶碱粗品∶
5、活性炭∶乙醇(95%)=1∶0.05∶10(w/w);温度:80℃2结果与讨论本项目实现了多索茶碱原料从小试到中试的放大,在溴化反应温度以及溶剂回收等方面对小试工艺进行了改进,主要有以下几点:2.1在溴化反应中,反应温度和溴的滴加速度是反应的关键,反应中滴加溴不得过快,以免温度升高,控制反应温度不超过10℃。另外,溴有很强的刺激性,反应装置应严格密封,并单独设置反应间,并设置排风装置。2.2在制备侧链的反应中,溴代乙醛甲缩醛也采用滴加,搅拌速度不宜过快,60r/min即可。反应产物溴代乙醛乙二醇缩醛即侧链宜减压蒸出,真空度0.09Mpa,采用水循环真空泵。2.3在制备多
6、索茶碱反应中,采用二甲基甲酰胺溶剂,实验证明,二甲基甲酰胺的质量对反应影响较大,因该反应为无水反应,溶剂二甲基甲酰胺中水份含量直接影响产品收率。该中试采用荷兰进口的二甲基甲酰胺,较国产品质量好。2.4溶剂二甲基甲酰胺回收循环套用,套用比例70%,补充30%新溶剂。精制用溶剂为95%乙醇,母液采用浓缩方式,蒸出的乙醇循环套用,浓缩品结晶分离,与粗品一起重结晶。成品多索茶碱按国家新药试行标准检验,各项指标均符合要求,含量在98.5%以上。整个中试过程充分表明,采用上述工艺路线及技术方案,提高了产品收率,降低了成本,产品质量完全符合国家药品标准。按此工艺生产的产品已在中国医科
7、大学临床药理基地等医院进行了临床试验,并取得了满意的结果。该产品即将投放市场。参考文献[1]方治平,刘永康,肖逸.多索茶碱对支气管平滑肌的作用.华西药学杂志,1999;14(3):166~169[2]原正平,王汝龙.化学产品手册(药物).北京:化学工业出版社,1987ResearchonsynthesisandtechnologyofDoxofyllineLIUHong-xiaLIANGJun(DepartmentofChemicalandChemicalEngineering,QiqiharUniversity,Qiqihar16100
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