多索茶碱的药学研究概述

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1、多索茶碱的药学研究概述国外医药一合成药生化药制剂分册2001,22(2)名萦荼碱呐药理学矶穿棚述中国医科大学实验技术中心一部李丽综述詹丽芬梁再赋审校综述摘要多索茶碱作为一种新的平喘镇咳药，其作用机理与茶碱不同，舒张支气管平滑肌的作用比茶碱强，具抗炎性•且无中枢神经系统，心血管及消化系统不良反应其药物动力学研究也有报道.美■词多索茶碱茶碱药效学药物动力学索茶碱(doxofylline)是一种新型平喘镇咳药，化学名为7_(1,3一二氧戊环_2_基屮基)_3,7—二氢丄3•二甲基・1H.卩票吟一2.6—二酮.m多索茶碱本品可松弛平滑肌，具有平喘作用,临床上用于治疗支气管哮喘和慢性阻塞性肺病等引

2、起的喘息症状，与传统药物茶碱和氨茶碱相比，疗效高且毒性低,治疗效果是氨茶碱的10・15倍，起效快,末见本品引起的成瘾性和对中枢神经系统，胃肠道及心功能等的影响•本品的台成及代谢早在80年代初便在意大利开始研究，我国于1995年初见报道•目前尚未投入使用•从作用来看，本品在减慢心率，改善通气,降低气道反应方面都优于茶碱［2-41,有很好的临床应用前景•本文对其药物作用机制，药效，代谢及不良反应分别作一简要概述.1作用机理许多黄瞟岭类药物，如茶碱和咖啡因，都有较强的松弛支气管平滑肌的作用•同时还能刺激中枢，加快心率，增加尿钠分泌,胃酸分泌和腊肪分解•对心脏的作用尤其明显•可能的解释是:(a)

3、黄卩票岭类衍牛•物抑制磷酸二酯酶，导致细胞内cAMP累积J:(b)直接作用于细胞内储钙池，释放钙;(c)释放儿茶酚胺;(d)阻断腺昔受体•腺昔作为细胞代谢过程中能量通路的中间物，在酶促反应中必不可少•黄瞟岭衍生物是腺首的竞争性抑制剂，竞争腺昔的A1,A2受体，从而拮抗腺昔的作用•引起心脑血管的不良反应•药理和生化实验已经证实了甲基黄n票岭衍生物如茶碱和氨茶碱与腺昔受体的相互作用，而这种作用是产生中枢及外周不良反应的原因之一•本品与茶碱类似•也能抑制中枢及外周的磷酸二酯酶，使cAMP增加，发挥其抗支气管痉挛作用J,但是,几乎末见中枢和心血管的不良反应•研究证明，本品对腺昔受体缺乏亲和力，因

4、为•本品与受体竞争结合的浓度远远超过其发挥正常药理作用的范围•此外，Franzone的实验表明，本品不影响细胞内钙库对钙的储存和释放•也不影响钙离子流入细胞•不与钙拮抗剂竞争受体，而茶碱则恰好与其不同•因此，末见本品产生类似其他甲基黄卩票岭衍生物典型的心脑血管不良反应.2药理2.1对支气管和平滑肌的作用本品抑制支气管痉挛的作用比氨茶碱强10-15倍.体内外实验都已证明一，本品有极强的抗支气管痉挛作用，效果比茶碱显着•作为镇咳剂，本品能抑制柠檬酸和组胺气雾剂诱发的咳嗽,临床效果显着.Dolcctti等1对静脉注射本品治疗急性气道阻塞性疾病与安慰剂作了比t..lll眷眷落;赢蠢•氨：iwww

5、.pharmagate.c.m较.10例年龄为26・79岁的病人，静注本品200rag,分样,对运动行为的影响，小鼠氨茶碱(6~24m)腹腔别在给药的2,4,64,时测量一秒钟用力呼气量(FEvl),给药呈剂量依赖性增加，而同样剂量的本品对小鼠则无与未使用药物时及安慰剂组相比，差异显着,且未见不影响•通过观察动物举止和描记皮层诱发电位,De良反应发生・Sami等T观察到，经本品腹腔给药，大鼠无癫痫表现，2.2抗炎作用而等摩尔剂量的茶碱和咖啡因则可诱发癫痫症状.据报道…，本品能抑制血小板活化因子（PAF）的作2.5对消化系统的作用【1用•在离体灌注豚鼠肺时，本品抑制PAF诱导的支气管Laz

6、zaroni等对治疗剂量的氨茶碱和本品对胃酸分泌痉挛及TX类活性物质释放进入体循环，抑制PAF引的作用作了比较.对12例十二指肠溃疡病人进行双盲交叉起的胸膜炎，抑制胸膜腔的白三烯释放，具有抗炎作研究,6例静注（1小时内）氨茶碱240mg或本品200mg,■引起前呼吸道损另6例静注（1小时茶碱240mg或本品4加Illg较害有预防作用，同时也有炎症预防作用•…一…一2.3对••血管作用注射后1小时的胃酸分泌量•氨茶碱刺激胃酸排出量平在临床研究中，慢性阻塞性肺病患者使用本品未见均为213%,刺激胃液排出量平均为129%,与基础值相任何有临床意义的心血管参数的改变川•离体实验证比差异极其显着.

7、而静注本品并不刺激胃酸或胃液增I明•，本品即使在远高于治疗浓度的情况下，也没有类加・（本品200mg:胃酸排出量增加4%,胃液排出量增1篡芝餐良品篓不加10%;400mg,胃酸排岀量增加25%,胃液排岀量增同作用可用以下实验证实•在豚鼠心房的离体实验中,0.3mm.l,L本品使心率轻微增加，而茶碱从O.03mm.l丄加27%）•研究表明，本品促胃液分泌的作用与氨茶碱相起便使心率呈浓度依赖性增加.n3mmoJ几本品轻微影比极不明显，因